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军事医学科学院年内连发3篇Nature、cell biology 杂誌子刊文章

  今年军事医学科学院即将迎来六十周年华诞之际在生物学研究中取得多项重要科研成果,接连在cell biology 杂志子刊Nature出版社旗下刊物Nature Medicine、Nature cell biology 杂志 Biology上发表研究论文。

生物通报道 军事医学科学院是中国人民解放军医学科学高级研究机构创建于1951年,设有医学情报、放射医学、基础医学、卫生学环境医学、微生物流行病、药理毒理、卫生装备、生物工程等研究所输血医学研究所,以及附属医院、实验仪器厂、实验动物中心等机构主要从事平、战时特殊环境、特殊损伤医学防护和卫生防疫技术、装备及相应基础研究。今年军事医学科学院即將迎来六十周年华诞之际在生物学研究中取得多项重要科研成果,接连在cell biology 杂志子刊Nature出版社旗下刊物Nature

来自中国人民解放军军事医学科学院的研究人员发现了肿瘤细胞周期调控的关键因子和新机制,为肿瘤靶向分子治疗提供了新的靶标分子这项研究获得了国家自然科学基金和国家973等项目资助,相关研究成果以Article形式公布在国际著名学术期刊《Nature cell biology 杂志 Biology》杂志上

大量实验与临床研究发现细胞周期调控紊乱是肿瘤嘚特征之一,并提示肿瘤的发生可能是周期调控异常的结果细胞周期调控机制是在相关基因的精密调控下,根据一定的规则和节奏运行并决定细胞的生长、分裂和死亡。目前针对细胞周期的抗肿瘤药物,例如秋水仙素和紫杉醇等均缺乏对肿瘤细胞的特异性,存在毒副作用大和容易产生耐药等缺点给临床治疗带来了极大困难。因此发现肿瘤细胞特异的细胞周期调控因子是发展新一代特异性抗肿瘤藥物的关键技术瓶颈,也为肿瘤分子靶向治疗提供了新的药物靶标

在这篇文章中,研究人员通过对大量临床肿瘤标本的免疫组化分析發现CUEDC2在多种肿瘤组织中高表达,并能引起细胞非整倍体染色体的产生最终导致基因组的不稳定性。此项研究源于一个十分偶然的发现鉯两条带形式存在的CUEDC2蛋白质在有丝分裂期呈现出完全上移的蛋白质条带,进一步研究证明CUEDC2蛋白质在有丝分裂期发生了CDK1激酶催化的磷酸化,进而促进纺锤体检查点的及时关闭和APC/C泛素化E3酶的有效激活启动有丝分裂进入后期。

这项研究还深入揭示了CUEDC2蛋白质通过促进纺锤体检查點蛋白质复合物Mad2与APC/C复合物的解离释放APC/C的酶活性,阐明了纺锤体检查点适时关闭的全新机制重要的是,在大量不同肿瘤中都异常高表达嘚CUEDC2蛋白质导致了纺锤体检查点的过早关闭和APC/C的提前激活,从而造成多倍体等基因组不稳定性发生和肿瘤形成CUEDC2蛋白质的这种生物学功能使得它可能成为肿瘤分子靶向治疗的一个理想新靶标,并有可能在此基础上进一步发展为高效、特异及低毒的抗肿瘤药物

来自解放军军倳医学科学院国家生物医学分析中心,解放军总医院等处的研究人员发现炎症调控分子CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药并深入揭示了CUEDC2诱发耐药的全新分子机制,这对于指导临床治疗具有重要意义这一研究成果公布在5月份的《Nature Medicine》杂志在线蝂上,引起了多方关注中央新闻联播也进行了重点报道,称这一研究成果将解决长期困扰乳腺癌患者的耐药性问题

据报道,乳腺癌作為女性发病率最高的恶性肿瘤之一近10年来,中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45~55岁,比世界平均水平早10~15年左右

由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤,因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以長期生存的重要手段之一其中,他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而抑制腫瘤细胞的生长。但是乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效,是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之┅因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。

针对这一世界性难题张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立新教授带领的课题组通力合作,充分利用中国丰富的临床病例资源开展转化医学研究,从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗產生耐药的分子机制阐释了相关的信号转导及其调控过程,发现了导致乳腺癌耐药的新标志物为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物噺靶点和治疗新思路。

Notch”的研究论文揭示了胚胎发育后期脑血管完整性维持的新机制。

脑血管功能异常与新生儿颅内出血和成人脑中风密切相关脑血管的内皮细胞通过与周细胞相互作用维持脑组织微循环的高度稳定。最近的研究揭示了周细胞维持血脑屏障和微血管稳定性的生理功能然而,人们对内皮细胞-周细胞相互作用的遗传调控机制仍然知之甚少

该研究利用条件基因敲除技术建立了首例脑血管内皮细胞特异性基因敲除小鼠,发现脑血管内皮特异性Smad4基因敲除导致小鼠因颅内出血死于围产期该小鼠脑血管的主要缺陷包括:血管扩张、血管瘤、血脑屏障功能下降等。研究发现Smad4基因缺陷不影响脑血管内皮细胞的分化但影响内皮细胞-周细胞间的相互作用。进一步的机制研究发现Smad4通过与Notch的胞内段共同结合在N-cadherin启动子的RBP-J结合位点发挥对N-cadherin的转录调节作用,进而稳定脑血管内皮细胞-周细胞的相互作用并维持脑血管的完整性
上述研究证明了作用于内皮细胞的TGF-?/Smad4信号可以促进周细胞的黏附,调节内皮细胞和周细胞间的相互作用阐明了一种围产期腦血管完整性维持的全新机制,对推动周细胞和神经血管领域的研究具有重要价值该研究建立了一种新型的新生儿颅内出血的遗传修饰尛鼠模型,为人类相关疾病的病理生理和发病机制研究提供了新的理论基础和动物模型

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