chinagmp 论坛的斑竹推荐的一本书，搜遍各大论坛没有找到免费的午餐，只有自己花银子买了一本在电脑上看书习惯了，冷不丁翻印刷品还不习惯

第一章 美国医药法规发展及管理结构 /1

第一节 美国医药法规的百年变迁 /1

一、法规前的历史背景 /1

二、美国第一个医药法―1906年《纯淨食品和药品法》诞生前后 /5

三、药品安全性证据―1938年《食品、药品和化妆品法》 /10

五、美国医药领域大事纪年历表 /16

第二节 美国医药管理组织結构 /21

一、美国政府组织结构简介 /22

二、食品和药品管理局(FDA) /26

三、美国医药法规解剖 /44

第一节 临床前研究 /70

一、分子筛选、合成和纯化 /70

二、药理学研究 /71

三、毒理学研究 /72

四、药物临床前研究的局限性 /76

第二节 临床研究 /76

二、商业性IND的阶段性 /81

三、临床研究的设计 /84

第三节 保护受试者利益 /86

一、纽伦堡公约 /86

二、赫尔辛基宣言 /89

三、美国贝尔蒙报告 /93

四、伦理委员会 /94

五、知情同意书 /95

六、良好操作规范(CCP)及参与人员的职责 /99

一、INI申请形式和内容 /101

二、INI资料的维持和更新 /108

三、有关临床研究的法规和文件 /116

二、NDA申报格式和内容 /135

三、协助新药申请(NDA)的法规和FDA指导文件 /144

一、NDA审批运作和政策 /147

第一节 媄国仿制药工业的发展历史 /189

二、1984年仿制药产业的转折点――《药品价格竞争和专利期修正案》 /190

四、修改法案――《仿制药实施法》 /194

第二节 汸制药的法规管理 /195

一、仿制药管理要点 /196

二、有关仿制药的法规和指导文件 /200

三、医药报销与仿制药的关系 /203

第三节 仿制药的竞争及发展趋势 /205

一、仿制药企业战略――向专利挑战提早上市 /205

二、仿制药行业的下一个浪潮――生物药品 /214

二、生物利用度/生物等效性 /218

三、药品标签和说明书嘚规定 /231

一、mA仿制药办公室的组织结构 /232

三、FDA电话询问及回答 /238

四、修改、补充及其审批时间 /238

第一节 0TC药品法规管理的发展 /252

二、1972年OTC药品大审核――歭续到如今 /254

三、其他法规对OTC药品的影响 /270

三、实际使用的自然性研究 /281

四、OTC药品的标签规定 /283

五、OTC药品的上市途径 /287

一、从用户角度认识原料药和DMF /303

②、有关DMF的指导文件 /330

第一节 植物药产品的法规管理 /333

一、法规的历史回顾 /335

二、1990年《营养标签与教育法》 /336

三、1994年《饮食补充剂保健与教育法》 /337

㈣、2004年《植物药产品指南》 /338

第二节 饮食补充剂 /339

一、饮食补充剂定义 /339

二、与饮食补充剂管理有关的机构 /339

三、毋须上市前审批政策 /340

四、饮食补充剂中的新成分 /341

五、饮食补充剂的安全和效益保证 /342

六、饮食补充剂的标签要求 /346

七、饮食补充剂与药品的矛盾 /349

第三节植物药 /351

一、植物药复兴嘚背景 /352

二、《植物药产品指南》要点 /352

三、《指南》将加速植物药研发 /370

第四节 中药问题浅谈 /372

一、中药特点 /372

二、中药问题 /373

三、中医理论优势 /379

术語和简称 /中英文对照 /381

附录一 FDA历年来确认为治疗“罕见病”的药品 /390

附录二 医药评审与研究中心(CDER)指导文件汇总 /462

我关注的当然是ANDA，因此直入主题黑色字体是书中的内容，兰色部分都是FDA网站的内容（对比着看）

仿制药仿制药（Generics):指创新品牌在专利期过后由其他众多生产商生产的具有哃样活性药成分、剂型、规格和给药途径并经证明具有相同安全性和治疗等效性的药品。

处方量：2004年占到51%（上升趋势）

销售总额：8% （下降趋势）

发点牢骚提点疑问，继续看书竞争如此激烈咱们国内还有很多制剂厂磨刀霍霍准备进军国际市场，我一直疑惑我们的ANDA去申請哪个品种呢？即使花了银子通过了CGMP3大分销巨头哪一家肯为我们代理呢？GENERICS没有很好的第三方物流伙伴怎么分销呢仅仅凭借价格就可以說服美国的消费者购买吗？咱们今年制药行业的几大丑闻我想美国的医药界早有所闻还有采取的营销策略呢？上药集团在新择西州的那個办事处似乎没有什么动作上药的处方药事业部好象有个OCT已经摆到USA的货架上，我愚笨没有查到那个NDC还有什么天平制药通过了MHRA，等着OEM的萣单反正不少有野心的制药公司都想ANDA，而且舆论上好象觉得这是一条光明道路真的是这样吗？将药品通过FDA通过海关，放到美国的药房不是一件难事但怎么将药品换成美金，象房地产一样赚钞票那该是怎样的商业模式啊？

在别人的市场在别人的规则框架下除了用鈈人道的人力成本和环境破坏为代价挣可怜的辛苦钱，究竟是怎样的商业赢利模式呢

与其去美国搞什么ANDA，不如好好看看人家的ANDA是怎么搞嘚自己学习学习，将国内的仿制药的申报管理好监督好。扩大医保覆盖面把自己的医药市场搞好，让整个制药产业健康发展

原发药研制钱越花越多，有效专利生命周期（一般只有11-12Y）要在有限的时间将“无限”的研发阶段的银子赚囙来，运气好研发了个重磅炸弹，那肯定要在保护期内好好发个横财原发药的价格肯定高。

政府保险公司，公众当然希望仿制药及早上市

一.宽松管理到1962年的《Kefauver-Harris》修正案1962年以前：专利过后，提交原发药NDA时的一些信息和公开资料只要证明安全性就可以了。

1962年《Kefauver-Harris》：反應停事件让FDA矫枉过正让仿制药也要做临床，证明治疗效果此外只能等到品牌药的全部专利过期后才能开始研制申报。这样就严重拖延叻仿制药上市，居然有150个专利到期的创新药没有仿制药的竞争

2.30个月专利诉讼遏止期

（1，2简直就是仿制药/原发药之间的猫鼠大战双方鬥智斗勇啊）

只要不进行商业生产，可以提早进行准备

万事具备，就等专利过期啊

4.简化申请――免去重复性实验

减免了临床前毒理试驗和人体临床研究项目，仅仅进行生物等效性研究

三.1989年仿制药丑闻读书感想：FDA的１９８９年仿制药丑闻

四.修改法案――仿制药实施法<仿制藥实施法>授予FDA权力或在特定情况下要求FDA对任何严重违反药品法规的个人或团体下禁令禁止被禁人员或团体参与美国产品上市有关的制药荇业的活动。

药品申报机构都必须向FDA递交宣言书：.....本公司不曾用过目前没有录用，将来也不会录用FDA禁令名单上的人员”

一句话：你一旦莋弊被FDA抓到就上了黑名单，你的职业生涯就完蛋了

一.仿制药管理要点（一）FDA的“橙皮书”

出版此书的双重目嘚：将所有药品按照治疗等同性分类以方便医务人员参考

提供专利和保护信息，为仿制药申请提供依据

FDA 把所有已证明治疗等同的药品列为A類 和B类

A类为治疗等同的药品可以在使用上互换

AA：无潜在生物等效性问题的制剂

AN：溶液气雾、喷雾和粉雾剂

AO：活性成分和辅料均相同的油針

AB：多数口服固体制剂（经过生物等效性试验）

"B" CODES B类为治疗不等同的药品，不可以在使用上互换由制剂本身的差异造成

”橙皮书“药物名單组成（我觉得这样分好）

“橙皮书的专利登记”（二）FDA指定的参照药品

(三）可以申请仿制的药品类

―依照橙皮书，对照RLD仿制

―活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须和RLD一样

―标签说明书除去涉及特定信息的部分（敷料包装信息等等），其他必须同RLD一样

（四） 片劑的刻痕要求

1.美国专利局(PTO)授予的专利保护期

年的专利延长期但药品批准上市时仍有

2. FDA授予的市场专营保护期

对于那些没有专利或已经在其怹国家上市药品的新药申请显得更为重要。

外加的临床研究――3年

首次仿制药（专利第四段声明）――180天

3. 仿制药的“专利声明书”

专利第┅段声明：申报者证明根据FDA “橙皮书”所参照药并没有向FDA报告其专利信息

专利第二段声明：申报者证明所参照药品的专利已经全部过期

專利第三段声明：申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明仿制药不打算在专利过期之前上市销售

專利第四段声明：申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明这些专利无效、无法实行或该仿制药的生產制造销售不侵权

对含有专利第四段声明的ANDA，FDA仅在三种情况下批准其上市

1）专利在审批期间过期了

2）虽专利诉讼未了结但30个月等候遏圵期已到期

3）仿制药申报者在专利诉讼案上胜诉

二：有关仿制药的法规及其有关修正案(page 200-203)（一）《食品、药品和化妆品法》及其有关修正案

（二）常用的《联邦管理法》（CFR）有关章节

（三）常用的仿制药办公室指导性文件

三. 医药报销与仿制药的关系政府根本不直接进行价格干涉，政府的重点都是根据社会上对低价仿制药的需求制定法规政策以帮助仿制药尽快上士。

只给品牌一次30个月解决与仿制药纠纷的机会

增加财政拨款聘用更多的人员，改进审批程序

仿制药更受各级政府和医疗保险机构的青睐，更容易上《药品目录》（ drug formularies)

（一）品牌药公司战略――拖延打击仿制药上市

2.联手互利――180天保护期交易

(二) FDA "橙皮书"专利登记新规定

FDA规定可以列入"橙皮书"嘚专利包括:原料药分子本身,药物配方,药品用途(批准的适应症)

(三) 专利在美国即将过期的药品

二 仿制药行业的下一个浪潮：生物药品

药学等效(PE)和生物利用度/生物等效性(BA/BE)试验不但是仿制药上市的申请的关键而且还对药品上市后某些改进的评价起了重要作用.

上市后改进的执导性文件

（一）生物利用度/生物等效性的研究方法

FDA 将以下探讨方法以准确度,灵敏度和重现性指标从强到弱的顺序依次

(1)人体药玳动力学(PK)方法

特别适用于那些预期将活性药物传递于血液循环,以达到体内全身分布治疗的制剂

(2) 人体排尿液方法:

可适用于那些预期将活性药粅传递于血液循环系统,,以达到治疗目的的制剂

特别适用于那些本不设计为通过药物传递到血液循环系统来进行治疗的制剂.对预期进入血液循环系统的制剂,只有当方法(1)不适用,或无适当方法进行替内生物液体的药物和代谢物检测的情况下(如无灵敏的血药浓度检测方法,浓度和效应の间不存在线性相关),而同时有可靠药理效应测量方法存在的情况下使用

(4)人类临床试验比较对照

(5)体外实验,即试管溶出度试验方法.

必须是已被證明了与人体生物利用度紧密相关,并可以用来预测人体内生物利用度.

1.生物等效性的PK方法设计

一般情况下,FDA建议口服固体制剂生物等效性研究采用

2.生物等效性研究的其他考虑

如果说明书提及了食物对药物的影响,FDA一般要求加做食物影响试验

(2)主药部分和代谢物

(4)含有复杂混合活性药成汾的药品

(6.)狭窄治疗范围的药品类

3生物等效性评价的统计要求

4.生物利用度/生物等效性试验的样品保留

一类:高可溶性+高通透性

二类:低可溶性+高通透性

三类:高可溶性+低通透性

四类:低可溶性+低通透性

(1)高可溶性药品的确定方法:

(2)通透性药品的确定方法

(3)体外溶解度药品的的确定方法

(4)溶出度模式的比较

-高可溶性高通透性药物（ＢＣＳ一类）

-被配成速溶性药品制剂

-仿制药表现了与参照药相同的溶出度模式(f2>50)

-药物不属于狭窄治疗范围类

符合上述条件,可申请减免.

口服药品生物利用度/生物等效性试验-一般考虑

三.药品标签和说明书的规定

一. FDA仿制药办公室的组织结构

ANDA 审查内容主要包括八大部分

-所参照的药品必须是orange book 指定,并具有药学等效性

-必须证明仿制药与参照药的生物等效性

-除必要更改外,仿制药的说明书必须与参照药相同

-必须详细记载仿制药全部的生产环节,质量控制标准,程序规程和实验的详细记录,以便接受FDA的检查

-保证所囿原料和成品制剂符合USP-NF的规格标准。如未列入生产商可根据科学依据拟订，得到FDA许可后可用于商品生产控制

-必须证明仿制药在标签所述嘚贮藏条件下有效气内的稳定性。一旦药品批准上市企业还必须继续进行稳定性研究。企业必须证明包装材料不会与药品产生相互作鼡生产消毒药品的企业必须进行消毒检验的数据

-必须提供药品生产、加工、检测、包装、贴标签和控制设施的全部描述。企业还必须保證遵守美国有关GMP法规并准备接受FDA现场检查以确保企业的GMP承诺

-在FDA批准仿制药上市之前，FDA最后的环节是到生产、包装、试验库房等地的视察以确保企业有能力付诸实施其在申报中的表述，以确保企业能够生产出质量一致的药品

（一）初步完整性的检查

三.FDA 电话询问及回答项目經理负责与企业及其代表交流有关ANDA的一切事项

请问楼主现在美国的ANDA申报到底是采用什么格式呢？CMC还是CTDCMC格式到底包含了哪些部分呢？有没有明确点的说明另外，这本书的ANDA申报部分checklist 那个附表不是CTD格式的，和您给的这个ANDA Checklist for Completeness and Acceptability （CTD）格式不同啊！

另外书里媔还提到了eCTD现在的申报一般采取什么形式呢？美国代理递交的是打印的还是电子版的

另外书里面还提到了eCTD，现在的申报一般采取什么形式呢美国代理递交的是打印的还是电子版的？

不好意思很少登陆，现在才看到

今天收到一个战友的PM，缘起我回复lh_99的一个帖子

谢謝近期又看到一个帖子：做生物等效性时遇到的问题---参比制剂的选择 ，还有大量询问BATCH SIZE的问题报批做生物等效性（临床）所用药品的生产笁艺和将来上市大生产的工艺存在着根本性的差异，这在制药行业已经是公开的事实CDE不加强监管，我们的仿制药很可能仅仅是化学物理等效生物学是否等效就要画一个大大的问号了。

我觉得SFDA应该将大量的精力用在仿制药的技术指导原则上来扎扎实实地为国内的厂家提供一个适合国情（不能让太多的人下岗），又鼓励先进（否则低水平重复根本没有银子去创新）的技术政策。将以前的帖子搬过来贴茬下面。

讨论：浅论265号文的可操作性及合法性

但是265文件仅仅抓住了FDA中的皮毛，没有把握住精神265文件中谈到“用于批量生产的设备上完荿，3批样品试制量应分别为该品种已验证生产能力的最大量、半数量和最小量” 其实没有必要验证3个级别的，我认为应该根据公司中试設备和大生产设备的情况选择一个最佳的比例，目的就是让中试的工艺参数对于大生产有指示作用（根据FDA只要大于10%就可以了），中试苼产的量就是关键批的量用关键批的数据产生了申报数据。而且关键批应该做2-3批（比方说选定为15%commercial lot的话那么关键批就应该做2-3批 15% commercial lot的，而不昰265所说的最大量、半数量和最小量这是拍脑袋）

关键批的精神实质就是：中试和正式生产不仅仅是量的问题而是中试工艺参数可以用到囸式生产中，很难想象在国内的中试车间的设备和大生产设备能配套假如不配套，不是逼着大家造假吗干脆一步到位，申报资料中需偠提交中试车间的平面布置图（当地医药设计院验收报告复印件）中试设备大生产设备型号能力对照一览表。SDA聪明一点就不要去对图谱查什么原始记录，只要客客气气的发补让企业用验证数据证明报资料标准批的工艺参数和将来大生产一样就可以了并且同时提交中试車间的平面布置图（中试车间一般都有当地医药设计院验收报告，提供复印件）中试设备大生产设备型号能力对照一览表。

再贴一张图看看FDA ANDA研发流程，3批大生产的产品验证是在第20步关键批的生产是第17步（是提交ANDA数据的）。265文件是不是将这些一步到位了居然还有一批昰最大量，太离谱了假如没有获得批件的话，企业的损失也太大了吧

解释一下：用pilot batch 很形象，pilot 就是领航的意思从生产线上下来的药品茬生物体上第一次使用的批次。经常用在非常关键的药品研发的试验中（ANDA生物等效性NDA临床研究，稳定性研究验证研究），是用来取得數据的批次能不关键吗？

来源于这本经典手册我处理了一下。

（缩略图点击图片链接看原图）

但后来帖子居然被转移掉了没有权利就没有话语权，在我自己的BLOG里我可以放声歌唱了

兰溪FDA体系管理哪里好

药品上市许鈳人制度的成功让医疗器械人看到了希望。一直以来获证周期长、资金投入高、资源闲置浪费、解读不全面、设计转换难度大等已成為医疗器械创业者的共同难题，也在一定程度上掣肘我国医疗器械行业的发展“如出一辙”的行业背景让医疗器械人坚信：效仿“药品仩市许可持有人制度”是医疗器械行业寻求发展的不二之选。

fda认证是什么意思不少人在国际贸易交易中经常会接触到fda认证这个概念，究竟这个fda认证是什么意思呢它都有什么功能和详细内容是什么呢？下面让我们共同去了解fda认证吧详细内容01作为一家科学管理机构，FDA的职責是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全它是早以保护消费者为主要职能的联邦机构之一。

常州红汇信息科技有限公司是医疗器械行业优化的数字化服务商我们以销售高质量、高性能的设备为目标，不管是功能、价格上都具市场竞争力并致力与客户建立诚信、忠实、互信的关系。我们正在努力为中小型企业建设自动化服务

违规处理办法第二十条违反本规萣，有下列行为之一的由县级以上(食品)药品监督管理部门给予警告，责令限期改正并记入生产企业监管档案：(一)擅自更改经注册审查、备案的说明书的内容的；(二)上市产品的标签、包装标识与经注册审查、备案的说明书内容相违背，或者违反本规定其他要求的；(三)医疗器械的产品名称或者商品名称违反本规定的；

新的规章明确规定每一个小销售单元应当附有说明书企业可根据产品销售环节的终销售状態确定说明书放置的位置，解决了监管部门实际监管中和用户使用过程中说明书获取问题对于已注册的医疗器械发生注册变更的，新的規章对于说明书和标签的修改明确规定由申请人在取得变更文档后，依据变更文档自行修改说明书和标签使要求更加科学合理，符合實际

目前，我们正逐步运入了数字化生产管理系统正在逐步打造研发流程、产品工艺流程、生产管理流程和质量管理流程的综合数字囮平台，通过数字化的手段来实现整个研发、生产的精细管控

七、文档资料的归档、立卷与管理：1．区分全宗，确定立档单位2．分类：依据文档资料来源、时间、题目、内容、字母顺序分成若干层次和类别。分类除按大类外同时按部门、是否保密、保密程度来分。2．1夶类分为：制度/规定：S；文档：F；资料：D；档案：A；合同：B2．2部门拼音缩写：物控：WK；生管：SG；仓储：CC；品管：PG；研发：YF；技术：JS；客垺：KF；采购：CG；生产：SH；市场：SC；销售：XS；设备：SB；财务：CW；OEM：WB；后总：HZ；总经办：ZJ；人力资源：RL；制造中心：ZZ；营销中心：YX；研发技术Φ心：YJ；财务中心：CW；广州分公司：GZ；上海分1公司：SH；北京分公司：BJ；香港分公司：XG；信念公司：XN。

公司严格按照ISO13485质量体系运行近几年還不断地转型升级，规范细化管理完善整个流程控制，形成了国际水准的质量综合控制体系

注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求，注册检验合格的方可进行临床试验或者申请注册办理一类医疗器械备案的，备案人可以提交产品自检报告第┿七条申请注册检验，申请人应当向检验机构提供注册检验所需要的有关技术资料、注册检验用样品及产品技术要求第十八条医疗器械檢验机构应当具有医疗器械检验资质、在其承检范围内进行检验，并对申请人提交的产品技术要求进行预评价预评价意见随注册检验报告一同出具给申请人。

第二十六条医疗器械应当使用通用名称通用名称应当符合国务食品药品监督管理部门制定的医疗器械命名规则。苐二十七条医疗器械应当有说明书、标签说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关内容一致。医疗器械的说明书、标签应当标奣下列事项：（一）通用名称、型号、规格；（二）生产企业的名称和住所、生产地址及联系方式；

企业理念：敬业创新发展共享

企业使命和目标：以科学严谨的态度不断创新的理念，研发生产贴合临床、简单易用的高质量医疗产品成为国内外客户值得信赖的企业。

5.受託人不得将受托医疗器械委托其他企业生产(三)其他主体受申请人/注册人委托进行研发、临床试验等工作的主体，须承担法定的责任和质量协议约定的责任八、办理程序(一)注册1.申请人应当向相应药品监督管理部门提交医疗器械注册申请资料，其中第三类医疗器械申请人向國家药品监督管理局提交注册申请资料第二类医疗器械申请人向北京市药品监督管理局提交注册申请资料；

我们公司以“重在质量、盈茬服务，品牌动作、规模盈利客户满意、才算胜利”为经营宗旨。在发展的道路上公司以“精诚合作、执着开拓，双赢互惠、和谐商噵”的精神竭诚与广大厂商和客户多元化合作共筑我们美好明天。

二、总体目标结合“干部作风整顿”活动及“创先争优”活动和保持嘚纯洁性学习教育活动通过开展学习培训，使食品药品监管人员和从业人员政治素质及个人修养有进一步提高增强应对新形势、新机遇、新挑战的能力；坚持经常化、制度化的学习机制，积极推进知识创新、工作创新和监管创新适应食品药品监管新形势、新任务的要求。

兰溪FDA体系管理哪里好