对在控制环境中工作的所有人员的培训是很关键的，微；设备管理应必须保证所有在洁净室和高级无菌工艺环境；人是控制环境中微生物污染的唯一重要来源；不能忽略良好的个人卫生和对无菌更衣过程细节的关注；当员工正确地进行更衣后，还必须时刻小心地维护手套；6/15?；平或者作为完整性测试的措施；环境监测计划本身并不能检测到无菌生产过程中的破坏；微生物环境监测计划的设计和执行
对在控制环境中工作的所有人员的培训是很关键的，微生物监测计划中人员责任心也是同样至关重要，因为而在微生物取样过程中，洁净工作区域也可能产生意外的污染 。在高度自动化的操作过程中，监测人员应是应该是最直接接触操作区域内的关键区域和表面的人员。微生物取样时，不恰当的取样技术或人员进入或接近关键区域都可能带来微生物污染。必须制定一个培训计划以使污染风险降到最低。所有进入控制环境人员的培训都应当有书面记录。虽然干预不可避免，但监测活动要求将干预降至最低，所以检测人员必须尽可能接近完美地掌握无菌技术。 设备管理应必须保证所有在洁净室和高级无菌工艺环境操作的人员都要非常熟悉微生物实验相关的准则。培训应包括，对无菌技术基本原理的说明，还有生产的相关程序和产生污染的潜在原因的处理程序之间的关系。进行监督、审计和检查微生物控制与检测活动的人员必须熟知微生物学的基本原理、微生物的生理特征、卫生与消毒、培养基选择与制备、分类系统级灭菌知识。还应对监督和测试人员进行微生物或环境微生物的理论知识的培训。取样人员等在洁净室单独工作的人员还应牢记将降低微生物污染风险的责任。进行微生物鉴定的人员要按规定的实验室方法进行特殊的培训。必须对操作人员提供额外的管理环境数据的收集训练。认识和了解适用的标准操作规程是至关重要的，尤其是当标准操作规程中规定了在环境条件达到某些情况，必须执行纠正措施的情况下。理解解污染控制的原理同理解药品生产质量管理规范（GMPs）一样都是培训计划中不可分割的一部分的，其中也应包括对数据进行调查和分析。 人是控制环境中微生物污染的唯一重要来源。由于人会带来污染和无菌工艺的最终目的降低最终用户的风险，只有健康的人员才能进入控制环境。即使是在高级无菌技术如隔离器、灌/封/装系统或封闭的RABS中，生病的人也不允许进入无菌工艺环境。 不能忽略良好的个人卫生和对无菌更衣过程细节的关注的重要性。根据控制环境级别和系统本身标准的不同，更衣程序也有所不同。无菌工艺环境要求无菌衣必须具有最好的滤过性能。要求尽可能全地覆盖住皮肤，袖口或带子在关键的手套-袖子连接处应尽可能少地露出。在传统的洁净室中，在任何条件下都不能看见暴露的皮肤。，人员和更衣在RABS中与在传统洁净室中是同等重要的。 当员工正确地进行更衣后，还必须时刻小心地维护手套、口罩和衣服的完整性。隔离器的操作人员不必穿无菌衣，但在隔离器、RABS和洁净室中的无菌操作中，无菌技术的缺乏和人员脱落的污染仍然是最基本的危害。手套和袖管组合发生的泄露可以将微生物从机器转移到产品中。在隔离器或RABS的手套外面或里面套上第二层手套可以增加手套泄露的安全水6/15?平或者作为完整性测试的措施。同时，操作人员必须谨记：在隔离器和RABS系统中，无菌技术要求所有操作必须在戴手套的情况下进行。?环境监测计划本身并不能检测到无菌生产过程中的破坏环境微生物质量的所有事件，因此必须进行周期性的培养基灌装实验或无菌工艺模拟研究，以进行全面的持续不断地监督，确保操作控制和培训效果的维持。 微生物环境监测计划的设计和执行中的关键因素 综合的环境监测计划出现以后，它们在不利趋势或漂移的确定方便的应用就得到了重视。在现在无菌工艺环境中，无论是在隔离器、RABS或传统的洁净室中，污染增加变得十分稀有，尽管如此，监控计划也应当能检测到设施中验证状态的变化，并为实施适当的计数提供信息。环境监测计划应根据特定的设施和条件进行调整，也必须在数据信息方面有助于进行全面的规划。在无菌取样方法存在技术限制的背景下，某一天一个单一的不相关的数据可能并没有实质意义。 培养基的选择 一般的微生物培养基如大豆酪蛋白消化培养基（SCDM）因为能使细菌、酵母菌和霉菌生长，适合大多数条件下的环境监测。可以在这些培养基中加入添加剂使之克服或减少消毒剂或抗生素的影响。生产者应该关注霉菌和酵母菌的检测，如有必要，可以使用沙氏、改良沙氏或抑制霉菌琼脂等普通的真菌培养基。一般来说，对专性厌氧菌不起作用，因为这些生物在环境气体中不可能存活。但是在无菌工艺中可能观察到微需氧菌。如果存在缺氧条件（如在无菌测试设施中对这些微生物的鉴别或无菌检查），应能保证微需氧菌和生物体的监测在低氧条件下的生长。每种用于环境监测的培养基，包括用于回收特定类型微生物的培养基必须进行促生长能力的评价（无菌检查）。 培养条件的选择 一旦已选择了合适的培养基，则要选定合适的培养时间和温度。一般来说，对于一般微生物生长培养基，如大豆酪蛋白消化培养基，培养温度在20～35℃范围内，使用的培养时间不少于72小时。当已知污染物生长缓慢时，可以延长培养时间。上述的温度范围并不是绝对的。一般设施环境中常见的嗜温细菌和霉菌可以在较宽的温度范围内生长。对于大多数嗜温微生物来说，在超过约20℃的温度范围下回收是可能的。如果没有足够的保证，一个碟子微生物可以在较低或较高的温度下都进行培养。首先在低温下进行培养，确保比较重要的与人类密切相关的革兰氏阳性球菌的生长。 7/15?培养及制备过程中的灭菌操作必须进行验证。当在监测中使用选择性培养基时，培养条件必须考虑现有技术的要求。在采样过程中应禁止向洁净室中引入污染，所以严禁使用污染的培养基或设备。尤其应注意的是无菌采样培养基的使用。无论什么情况下，采样培养基和包装必须进行严格的湿热、射线或其他合适的方式灭菌。如果必须使用灭菌制备的培养基，分析员必须先进行预培养，并且在进入洁净室之前目视观察所有采样用培养基。如需进一步了解有关微生物实验室操作和控制的信息，请参考微生物实验室操作规范. 采样计划和采样点的评估 在最初启用或授权洁净室或其他控制环境的同时，应确定空气采样和表面采样的位置。取样点必须考虑接近接近暴露的产品容器、封口物品和与产品接触的表面。在无菌工艺中，产品容器、封口物品和产品暴露的区域常叫做关键区域-通常为ISO5级。为了无菌操作的需要，整个关键区域应是无菌区域。非灭菌物品，包括洁净室操作人员戴手套的手或隔离器/RABS中的手套在无菌操作前或无菌操作中都不能和灭菌产品、容器封口、灌装台或输送设备直接接触。操作者和环境监测人员都不能触摸传送装置、灌装针头、组装加料斗或其他任何一个产品输送过程中的设备。这样才能保证在无菌操作结束时最完美地进行表面监测。 采样频率取决于在环境中进行的生产工艺。总体的生物负荷水平较低的非无菌产品生产区，环境监测的频率可相对较低。实施封闭操作，如发酵、无菌API工艺和化学操作的环境的监测点可更少，频率更低，因为周围环境导致微生物污染的风险较低。无菌工艺生产的环境监测比最终灭菌之前的产品灌装环境监测更加关键。最终灭菌之前的产品灌装操作的监测数量取决于受残留产品影响的程度和微生物污染的繁殖能力。对随后的灭菌有影响的微生物鉴别和技术比对周围生产环境的微生物监控要关键的多。 不可能对每一种生产环境的微生物控制水平加以建议。例如，一个ISO7级环境已确定的微生物控制水平在另一个ISO7级环境下不一定合适，这主要取决于每个环境下的生产活动。用户应进行预期风险分析并为每种控制环境的取样点和取样频率建立依据。洁净室的级别有助于确立控制水平，但并不意味着在同一级别下所有房间应具有相同的控制水平和相同的监测频率。监测应能反映生产或工艺活动中的微生物控制的要求。正式的风险评估技术可以形成一个科学有效的污染控制程序。 表2 给出了频率渐减的、与重要性或取样取产品风险相关的采样频率。这个表格对人员无菌更衣的无菌工艺环境和不需无菌更衣的环境进行了区别。环境监测计划的检测频率应是灵活的，取样点应根据观测到污染数和持续的风险分析进行调整。在长期观测的基础上，生8/15?产者可以增加或减少预定的取样点或者是取消一个采样点。过度采样和采样过疏对污染控制都是不利的，谨慎地考虑风险和减少污染源都可以指导采样密集度。 表2：无菌工艺区的建议采样频率 采样区域/采样点 洁净室/RABS 关键区域（ISO5级或更好区域） 气体采样 表面监测 关键区域的邻近区域 所有采样 其他非邻近区域的无菌区 所有采样 隔离器 关键区域（ISO5级或更好区域） 气体采样 表面监测 隔离器周围的非无菌区 所有采样 每月一次 每天一次 活动结束时 每天一次 每次运转轮换时 每次运转轮换时 操作结束时 采样频率 在这些环境中的操作人员均应进行无菌更衣（隔离器周围环境除外）。这些推荐值不适用于无菌产品的生产区域或其他不需要完全无菌更衣的控制环境。 洁净室和无菌工艺区采样点的选择 ISO14644给出了一个的洁净区微粒空气分级的表格。这个方法适用于确定总体的空气微粒指标是否达到了设计要求。虽然，一般来讲，这个没有人活动的表格值可能具有一定的污染风险，但在进行微生物污染风险分析时也有一定的价值。微生物污染与操作人员密切相关，所以无人环境的微生物监测的价值有限。 微生物采样点的选择需要考虑生产操作过程中人员的活动。在洁净室评定阶段的观测和绘图可以提供活动和人员位置的有效信息。这些观测也可以得到频繁的熟练操作和干预的重要信息。 9/15?洁净室内人员的位置和活动与对环境和环境中的生产操作的污染风险有相关性。应选择合适的取样点，因此应评价区域内的人员活动和工作的影响，尤其是在关键区域内的干预和操作。 最可能的污染路线是空气携带，因此，在风险评估中，与暴露的灭菌物料附近的空气携带污染有关的样品是最关键的。其他需要考虑别的区域是设备和物料从较低级别向较高级别传递点。门和气锁的周围及内部也应包含在监测日程内。习惯上对墙壁、地面进行取样，在这些位置的真实的取样可以提供消毒计划的有效性的信息。在这些位置的取样可以相对地不经常进行，因为这里的污染不可能影响产品。操作人员应禁止触摸地面和墙壁，从这些表面至产品暴露的关键区域内的机械传输污染不应发生。 生产者通常进行的关键区域内的表面监测应在操作结束时进行。应当避免培养基和湿拭子上的稀释液在表面上的残留，因为它们能导致微生物的繁殖。清洁表面上的稀释液或培养基需要人为的干预和活动，这可能会将微生物污染带至关键区域，也可能扰乱气流。 洁净室、隔离器和RABS的微生物控制参数 自从20世纪80年代早期，生产者们便确立了警戒限和行动限的环境监测水平。近年来，警戒限和行动限的数值差异已经变得很小，尤其是在ISO5级环境下。微生物试验中的生长和回收在±0.5log10之间小幅变动。实际上。对微生物气体取样器的研究显示通常的气体采样设备能产生10倍的差异。因为这些内在差异和不可控的取样错误，设定的的警戒限例如为1cfu和行动限为3cfu并不具有分析意义。数值的变化并不是符合科学逻辑的，也不一定是人为活动影响的结果，可以将正常变化范围的变化看成是预期以内的变化。实际上，变化值达到5-10倍时，可以看做是有意义的变化。 因为微生物生长的准确度和精密度与回收试验的局限性，分析员可以考虑污染检测到的频率，而不是某个样品中检测到的cfu数。这也不是简单地微生物直接计数，而是对可能由一簇微生物引入的污染的检测。 应对确定每个洁净室环境的污染回收率，一个点和房间的污染回收率发生变化表明需要采取纠正措施。ISO5级的关键区域的空气携带或表面污染的回收率在现有方法水平下应达到1%或更低。在已有的监测方法的基础上，封闭的RABS和隔离器的污染回收率应明显更低，并检测到小于1%。 同一采样周期内一个环境内多个点观测到污染表明产品的污染风险增加，并应谨慎地评估。多个点几乎同时出现污染也可能是来源于低劣的取样技术，因此在做出关于失控趋势的10/15?三亿文库包含各类专业文献、应用写作文书、幼儿教育、小学教育、专业论文、高等教育、外语学习资料、各类资格考试、文学作品欣赏、70USP35_USP 36_ 1116 中文翻译件等内容。　
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