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16 第十三章 曲线拟合以及常用的药代动力学软件
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百科词条： （最后修订于 12:19:02）[共1012字]摘要：药代动力学常用符号符号注释A体内药量（mg或μmol）AUC血浆药物浓度-时间曲线下面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度（mg·h/L或μmol·h/L）C在t时的血药浓度（mg/L或μmol/L）Cinf恒速滴注浓度（mg/L或μmol/L）CL血浆药物总清除率（L/h）CLcr肌酐清除率（L/h）CLR药物肾清除率（L/h）C（m）血浆代谢物浓度（mg/L或μmol/L）Cmax一次给药后的最大血药浓度（mg/L或μmol/L）C（m）ss持续恒速静脉滴注稳定时代谢物浓度（mg/L或μmol/L）Css在零级过程滴注（即恒速静脉滴注）后达稳态时的血药浓度（mg/L或μmol/L）Css,max；Css,min固定给药剂量及给药间隔，当到达稳态时，最大和最小血浆药物浓度（mg/L或μmol/L）Cupper；Clower血浆药物浓度的上、下限（mg/L或μmol/L）D2负荷剂量（mg或μmol/L）EC50产生1/2最大效应的浓度（mg/L或μmol/L）Emax最大效应（使用效应测量单位）F药物生物利用度（无单位）GFR肾小球滤过率（ml/min或L/h）K在一定......&&&
相关文献：（摘自《实用高效液相色谱法的建立》）ACN乙腈AcetonitrileAUFS满量程的吸光度单位Absorbanceunits,fullscaleAs峰不对称因子B二元流动相中的强溶剂；例如：反相HPLC的甲醇/水混合液中的甲醇BSA牛血清白蛋白（一种蛋白质）BovineserumalbuminCAF咖啡因（中性溶质）CaffeineCRF色谱响应因子Chromatographicresponse电气设备常用文字符号—辅助文字符号辅助文字符号名称　辅助文字符号名称A电流M主A模拟M中AC交流M中间线AAUT自动MMAN手动ACC加速N中性线ADD附加OFF断开ADJ可调ON接通（闭合）AUX辅助OUT输出ASY异步P压力BBRK制动P保护PE保护接地BK黑PEN保护接地与中性线共用BL蓝PU不接地保护BW向后R记录C控制R右CW顺时针R反CCW逆时针RD红色D延时（延迟）RRST复位D差动色谱法是采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱柱对样品进行分离测定的色谱方法。对于分离分析挥发性低，热稳定性差分子量大的高分子化合物以及离子型化合物极为有利。血药浓度测定法是现代中药药代动力学常用的研究方法[1]，其中包括对指标成分明确的单味中草药和中药复方的研究。把药物通过一定给药方式加入机体后，可以通过监测药物以及一些内源性指标成分在血液中浓度的变化来对药物进行分析，如氨基酸、蛋白ACN乙腈AcetonitrileAUFS满量程的吸光度单位Absorbanceunits,fullscaleAs峰不对称因子B二元流动相中的强溶剂；例如：反相HPLC的甲醇/水混合液中的甲醇BSA牛血清白蛋白（一种蛋白质）BovineserumalbuminCAF咖啡因（中性溶质）CaffeineCRF色谱响应因子Chromatographicresponsefunction；色谱图总分离度的定【关键词】本刊常用计量单位符号介绍根据国家标准GB，本刊要求作者在投稿时采用计量单位的规范表达，现作如下说明，希望广大作者参照执行（箭号后面的为推荐使用的规范表达方式）：米&m,秒&s，分&min，小时&h，天（日）&d，千克&kg，克&g，毫克&mg，微克&&g，升&按国家标准GB《物理化学和分子物理学的量和单位》的要求,应规范使用关于浓度量的名称及其符号。　　只有“B的物质的量浓度”(在国家标准中B代表物质的基本单元),可以称为“B的浓度”,定义为“B的物质的量除以混合物的体积”,量的符号为cB单位为“mol/m3”或“mol/L”。要注意以下量的名称改动:　　①B的体积分数(φB)取代习用的B的体积百分浓度“(V/V)”,如“2%(V/V第二节　符号检验　　将资料用正负号表示，然后根据正负号个数计算χ2值进行假设检验，称为符号检验。符号检验的检验假设：若为成对资料，则为H0:P(X1X2)=P(X2X1)，含义是总体内每一对数字（分别用X1和X2表示)中，X1X2的概率等于X2X1的概率，都是1/2，而备择假设H1为P（X1X2）≠P(X2X1)≠1/2；若为不成对资料，检验假设H0为F（X1）=F（X2）即两总体的分布函数相等，译成图像的新工具，这将有助于鉴别导致癌症、亨廷顿氏症以及其他遗传疾病的DNA图谱的实时变化，从而使研究人员能更迅速、更有效地区分遗传模式。北卡罗来纳州立大学计算机科学系博士生戴维·考克斯设计的这个“符号散点图”工具，给DNA序列提供了一个可视化的示意图。考克斯解释说，与现存的那些试图找出重复DNA序列的计算机程序相比，人类的视觉系统更善于识别图样，并在图样之间进行区分。换言之，肉眼看图的能力目前要【关键词】统计学符号统计学方法按GB3358?82《统计学名词及符号》的有关规定书写，常用如下：（1）样本的算术平均数用英文小写x（中位数仍用M）；（2）标准差用英文小写s；（3）标准误用英文小写sx；（4）t检验用英文小写t；（5）F检验用英文大写F；（6）卡方检验用希文小写&2；（7）相关系数用英文小写r；（8）自由度用希文小写u；（9）概率用英文大写P（P值前应给出具体检验值，如t阴阳既是相对的关系，也是联系的关系，《内经》认为阴阳是相互依存，互为一体的物质或功能单位（即所谓“双重对偶性”）。阴和阳的基本关系是互生互用，消长共存，如《素问•阴阳应象大论》：“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也。”即阴阳是同一事物的两个组成部分、两个方面、两种功能特点，或是同一论域中研究的两种相反、相对、相区别的现象。由于阴阳的无限可分性，因此，阴阳语言在研究人体、疾病时，可以跨越阳，当然也包括协调脏腑，扶正祛邪，救偏抑亢，这其中就包含许多阴阳相关的关系。如《内经》亢害承制的理论，补阳救阴与固阴保阳、补气生血与养血壮气、里病治表与表病泻里、上病下取与下病上取、从阳引阴与从阴引阳等治疗思想。　　因此，从阴阳的作用、相关关系来看，阴阳不是简单的医学符号，而是一些具有特定功能的物质或信息系统，也是人体功能单位的基本表现形式，是脏腑功能偏盛偏衰、疾病病机趋势的系统反映。作者：黎敬波语言文字是人类最重要的交际工具和信息载体，是文化的基础要素和鲜明标志。语言文字贯穿于学校所有的教学、工作日常活动中。语言文字与标点符号规范化是对高校师生的基本要求，也是高校师生的基本素质。为推动和加强我校语言文字工作，6月5日，我校特邀省教育厅语言文字工作处处长赵晓群，省语言文字培训测试专业委员会主任、南京师范大学组织部部长、博士生导师潘文教授来校做专题讲座。省教育厅语言文字工作处处长赵晓群省语言kg／ha：公斤／公顷；TM：总重量；wt：重量；m.p:熔点；b.p：沸点；SG：密度；PH：酸碱度；ED50：有效中量；LD50：致死中量；LC50：致死中浓度；LT50：致死中时间；KT50：击倒中时间；PC：百分比浓度；PPM：百万分比浓度；ppb：十亿分之一的浓度；TLM：忍受极限中浓度；TLV：最高允许浓度；MAC：最大允许有效药量；MED：最大有效浓度；MEP：最小有效浓度；MRL：实验测定的旋光度，在两个对映异构体的混合物中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体纯度来代替。（5）外消旋、内消旋和外消旋化a．外消旋(racemic)以外消旋体或两个对映体的等量混合物存在，也以符号(士)示之。b．内消旋化合物分子内具有两个或多个不对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物。例如内消旋酒石酸。内消旋化合物用前缀meso冠示。洒石酸有两个不对称中心，因此有一对对映体和一个十神解毒牡丹红，桔梗生归赤芍芎，大腹翘通灯草共，三朝血热奏奇功。羌活散郁芷荆芎，紫桔翘甘地骨同，大腹鼠粘防灯草，气粗热涌显神通。保和汤内地参红，紫桔楂芎草木通，糯米灯心与姜水，十神服后用灌脓。透肌散与保和同，紫桔楂芎草木通，蝉鼠参陈灯枣共，羌防服后助成脓。保婴自补四君汤，山药当归芍地黄，八九日来浆足后，调和血气是良方。保元汤用草参，白术苓归熟地随，芍药川芎干姜桂，太阴不起用无疑。大连翘饮芥防风，赤牢牙，去风冷。宣露，不问老少，用之甚效。槐枝柳枝（各长四寸，一握切碎)皂角(不种者七茎)盐（四十文重）上同入瓷瓶内，黄泥固济，糠火烧一夜，候冷取出研细，用如常法。有石佛庵主年七十余，云祖上多患齿疼脱落，得此方药，数世用之，齿白齐密，乃良方也。《三因极一病证方论》宋陈言公元1174年火批（七分）风批（三分）冰片（二分）朱砂雄黄（各半分）琥珀（半分）硼砂（半分）石决明（三分）共和匀，点一切昏暗等眼如神。《眼科阐微》人有中年以上，素挟风痰，腹中时痛，忽尔感冒，虽已发散寒邪，无复发热头疼之苦，奈何风痰呕吐俱作，诸药罔功。但用茯苓二陈东加南木香、白豆蔻作剂，入生姜、乌梅同煎，调橘皮、白豆蔻、炙甘草调之。若通小便，则于内加麦门冬；若通大便，则于内加枳壳，以咽神保丸四五丸，大小腑一通，顿遂勿药之喜。《仁斋直指方论（附补遗）》用大草乌。刮去皮为细末，每服半钱，温酒调下。如未觉，再添二分药，酒下。《仙授理伤续断秘方》唐代蔺道人公元618-907年日中华麻醉学杂志2004Vol.24No.5P.332-334近期运用非线性混合效应模型(NONMEM)软件计算了国人异丙酚靶控输注(TCI)群体药代动力学参数并分析了药代动力学特点。该研究组对61例行择期手术患者，采用Tackley药代动力学参数,恒定靶血浆药物浓度(3μg·ml-1)变速输注60min,间断采血90min,共976个血标本,用气相色谱-质谱法测定异丙酚的血日中华麻醉学杂志2005Vol.25No.6P.425-42712（温州）为了比较不同年龄患儿异丙酚的药代动力学，研究者将35例ASAⅠ或Ⅱ级患儿根据年龄不同分为3组，A组：＜3岁；B组：≥3岁且＜5岁；C组：≥5岁且＜10岁。单次静脉注射异丙酚3mg•kg-1后2、4、6、8、10、20、30、45、60、90、120、180min抽取桡动脉血1ml，高效液相色本报北京讯记者熊昌彪报道尽管目前眼科临床应用中药治疗眼病较为广泛，但中药治疗眼病的机制尚不明确。在日前召开的第三届全球华人眼科学术大会上，哈尔滨医科大学眼科研究所崔浩教授强烈呼吁，眼用中药药代动力学研究亟须加强。　　中药药代动力学是借助于动力学原理，研究中药活性成分、组分及中药单、复方在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化以及某些中医药传统理论与药代动力学之间关系的一门边缘学科。崔浩说，治疗眼病日中华麻醉学杂志2006Vol.26No.1P.43-454（北京）为了评价全麻下成年病人瑞芬太尼的药代动力学。研究者择期手术成年病人10例，ASAⅠ或Ⅱ级，在全麻平稳后静脉注射瑞芬太尼5μg·kg-1，分别在给药前即刻、给药后1、2、3、5、7、10、15、20、25、30、45、60、90min分别取动脉血1.5ml。采用高效液相色谱-质谱联用测定法测定瑞芬太尼血药浓度。日中华麻醉学杂志2006Vol.26No.5P.428-4319（乌鲁木齐）为了探讨急性等容血液稀释(ANH)状态下靶控输注(TCI)异丙酚药代动力学的变化。研究者择期行髋关节置换术病人35例，ASAⅠ或Ⅱ级，预计出血量在1000ml，随机分为稀释组(n=17，ANH平稳后10min行TCI)和对照组(n=18，未实施ANH直接行TCI)。麻醉诱导后10min实施ANH，目标本报讯（记者刘道安）由我国药代动力学学科带头人、中国工程院院士刘昌孝领衔的国家自然科学基金资助的项目“确有疗效的中药痹祺胶囊的药代动力学研究”不久前通过验收。项目组对具有确切疗效的痹祺胶囊作为目标药物进行研究，通过研究应用生物学信息方法对中药复杂体系的药物体内过程，对体外、体内以及硅芯片计算机研究结果建立中药药代动力学的预测系统，建立优化模式，研究代谢物组数据，并结合代谢物分类，形成PK-PD-了临床有效性及安全性；再有中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼指导下通过细胞分子药理学、现代临床药理学研究，揭示了痹祺胶囊免疫调节、保护软骨损伤的作用机制；后有中国工程院院士刘昌孝领衔进行的药代动力学研究取得重大突破，用现代技术和语言解释和阐明了痹祺胶囊多靶点的作用机制，以及方剂的药代特点，成为中药国家级药研的里程碑。　　药代动力学，一个老百姓陌生的名词，但却与每一个人的健康息息相关。通俗地（Anesthesiology.):847-54.）10月16日加拿大研究人员发现，体外循环对芬太尼的药代动力学没有显著影响，简单的三室模型就可以准确预测体外循环过程中芬太尼的血药浓度。尽管芬太尼已被广泛用于心血管手术的麻醉，但是到目前为止还没有一个完整的药代动力学模型可以准确地评估体外循环（CPB）对芬太尼药代动力学的影响，并且能够准确预测芬太尼的药物浓度。为此，马尼托日AIDS.2006Sep11;20(14):为评估性及避孕治疗对血浆及细胞内zidovudine药代动力学的影响，以及避孕治疗对HIV病毒负荷的影响，科学家对采用zidovudine口服及静脉给药治疗的18位男性及20位女性患者，检测他们的血浆及细胞内zidovudine药代动力学。女性则在口服或静脉避孕治疗后2个月，重复进行药代动力学的评估。通过液n＝5　　　　结果显示：当给药剂量为40μg/kg时，NGF药动学参数为T1/2α=0.077h、T1/2β=0.88h、AUC=98.6514ng·h·ml－１。　　3讨论　　检测血液中NGF浓度常用方法有ELISA、HPLC等，这些方法灵敏度和精确度均较高，相关文献很多，但是操作繁琐，费用较高，影响结果因素较多。本实验在选择同位素示踪法来检测NGF血药浓度，此方法通过放射性原理避免了对NGF的摘　要　目的:研究甘露醇与氟康唑合用对氟康唑药代动力学的影响.方法:采用HPLC法测定6条杂种犬的血药浓度,3P87药代动力学软件拟合药-时曲线。结果和结论:测得单用及合用时氟康唑的主要药代动力学参数ka分别为(0.19±0.08)和(0.40±0.13)h-1(P0.05),t1/2ka分别为(3.97±1.21)和(2.05±1.08)h(P0.05),而cmax和AUC两组无明显差异P0.第22章　心血管病急诊药物临床药理学第一节　血循环功能不全对药代动力学的影响　　一、心脏急症时血循环功能不全的病理生理特点　　（一）血循环功能不全　指血循环（主要为心脏）不能提供足够心排血量以满足机体组织代谢需要，它是心脏急症时改变药代动力学最重要和最常见的原因。　　（二）心肺复苏　心肺复苏时心排血量明显减少，平均动脉压的下降，在病人大于50%，在实验狗，少于30%。麻醉狗的实验，室颤造成的心脏摘要目的：研究灯盏花素片在中国人体内的药代动力学。方法：20名健康志愿者单剂量口服120mg灯盏花素片，用高效液相．质谱联用法测定血浆中灯盏乙素总苷元。结果：本实验建立的血药浓度测定方法，血浆中杂质不干扰样品的测定，线性范围为0.mg/L；日内和日间精密度均小于12.0％。20名健康受试者单剂量口服灯盏花素片(120mg)后，主要药代动力学参数：Tmax=7.0±2.3h、Cm7)：2［3］HUANGTai-kang(黄泰康).HandbookofConstituentandPharmacologyofUsualChineseTraditionalHerbalDrugs(常用中草药成分与药理手册).Beijing(北京)：ChineseMedicalScienceandTechnologyPress(中国医药科技出版社),1998.62(inChinese)［4］XIA风湿性关节炎有效率67%以外，其他疾病的有效率都达94%以上；三是对各种临床指标如疼痛、压痛、晨僵、肿胀以及各种关节功能活动范围等均有很大程度的改善；四是安全，不良反应小；五是痹祺胶囊的疗效并不低于常用的牵引、按摩、理疗等治疗手段，且口服非常方便。　　痹祺胶囊以它确切的疗效，通过科学客观公正的临床实验，证明了它在风湿骨关节疾病治疗中的价值。　　随着痹祺胶囊走出天津，其神奇疗效得到了越来越多医生和患好(r=0.999?8)，平均回收率为93.78%，标准误差为2.66%，日内和日间RSD分别为2.4%(n=9)和5.3%(n=5)。取家兔经胃给药(25mg/kg)，在设定时间抽血，测定动物药代动力学参数，经3P87药代动力学程序包拟合，结果为Cmax=9.34μg/mL,t1/2(Ke)=8.78h，CL/f(s)为0.69L/h。该药物在动物实验中属一级动力学二房室模型。关键词：反相高效【关键词】西地那非　为了系统评价两种肺动脉高压(PAH)的治疗药物西地那非(一种5型磷酸二酯酶抑制剂)和波生坦(一种内皮素受体阻滞药)对于健康志愿者药代动力学方面的相互作用，BurgessG等人进行了一项随机双盲安慰剂对照研究[EurJClinPharmacol,):43?50]。研究入选55例男性健康志愿者(其中51例完成了整个研究)，治疗周期持续18d。患者随机分为3组：西日中华麻醉学杂志2006Vol.26No.5P.417-4209（郑州）为了观察肝功能异常病人硬膜外注射罗哌卡因的药效学和药代动力学特性。研究者择期上腹部手术病人20例，10例阻塞性黄疸伴肝功能异常病人(ASAⅢ级)为肝功能异常组(Ⅰ组)，10例肝功能未见异常病人(ASAⅠ或Ⅱ级)为对照组(Ⅱ组)。两组均采用硬膜外阻滞复合全身麻醉，T8，9硬膜外穿刺置管，证实在硬膜外后2mi近日，中科院上海药物研究所药物代谢研究中心李川研究员课题组博士生刘厚甫等在《药物代谢与处置》（DMD,0-2298）上发表了中药三七药代动力学研究成果，并被列为封面文章予以介绍。如何表征多成分背景下机体对中药的暴露和中药多成分的结构－药代关系是进行中药药代研究需要解决的两个关键科学问题。该项研究围绕这两个关键问题，揭示了大鼠口服三七提取物后活性成分三七皂苷的药代特征，鉴定了日中华麻醉学杂志2006Vol.26No.5P.414-4168（北京）为了观察1:20万肾上腺素对3%盐酸氯普鲁卡因硬膜外阻滞患者药效学和药代动力学的影响。研究者择期行下腹部手术患者20例，ASAⅠ或Ⅱ级，随机分为2组(n=10)：盐酸氯普鲁卡因组(C组)和盐酸氯普鲁卡因加肾上腺素组(CE组)。分别用3%氯普鲁卡因6mg•kg-1(C组)和含1:20万肾上腺素3【摘要】本文通过对老年人药代动力学和老年人与青年人机体结构变化的比较，阐述老年人应合理选择和使用药物，重视老年人因机体各中变异因素而存在的低治疗指数，要根据不同情况做到个体化用药。针对老年人用药较多、伴随疾病和伴随用药较为复杂及其自身特殊药代动力学特点等，老年人药代动力学研究适用范围及研究中需考虑的要点进行了阐述，以期为药物研发和评价及指导临床安全用药提供参考。【关键词】老年人；药代动力学；合理研究者报告，伊立替康和香烟成分之间的药代动力学相互作用似乎可降低治疗诱导的癌症患者中性白细胞减少，但是疗效降低。荷兰Erasmus大学医疗中心的FlorisA.deJong博士及其同事对190例、其中49例是吸烟者的患者进行了研究。他们被给予90分钟静脉输注伊立替康175至350mg/平方米，或固定剂量600mg每3周1次。研究者在7月1日的《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol2007;2531例）的治疗效果，以及对完全性切除病例（112例）在控制术后复发、转移及延长生存期、较经周围静脉注药化疗组有无优势。两组病例均采用HD-DAE化疗方案。为揭示肺动脉化疗的机制进行了:（1）临床药代动力学研究;肺癌手术在切除标本前经肺动脉及周围静脉注顺铂（40mg/m2），术后检测肿瘤及区域淋巴结中药物含量差异;（2）动物药代动力学研究;成年杂种犬48只均分2组，分别经肺动脉及周围静脉注顺铂（2由广州中医药大学副校长王宁生教授主持的“中药的药物代谢动力学及其方法应用研究”项目近日通过专家组鉴定。专家组认为：该项目研究内容丰富，理论阐述严谨，实验设计合理，方法可靠，技术先进，数据详实，资料齐备，结论可信，具有突出的创新性；研究结果和所建立的方法对于深入开展中药药动学研究有较高的指导价值；对该学科的发展起到了积极的促进作用；对于中药方剂组方原理的解释和科学内的揭示、中药制剂的处方设计、制备工酸杆菌属、真杆菌属、厌氧球菌等。与林可霉素相比，本药的抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染有良好的疗效，与β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。近年来，注射用克林霉素磷酸酯的药效学和药代动力学研究最新进展如下。1药效学1.1青春期痤疮的治疗本组患者均经临床确诊为I—IV级寻常型痤疮。治疗组共68例，女46例，男22例，年龄13～30岁，病程10d～10年。痤疮I级8例，Ⅱ级36例，Ⅲ.525.±31.80(h*mg/L)Dox＋Ery39..184.19.±40.143　讨论　　红霉素是常用的口服抗菌素，临床上常与茶碱合用，据报道，红霉素可抑制茶碱类药物的代谢消除，使其血药浓度升高，产生毒性。所以，临床用药常需监测血中茶碱浓度。二者合并用药5d对氨茶碱药代动力学参数有影响，用药10d则旋3min，于3000r.min-1离心5min,取有机相约5mL，于氮气流吹干，用100μL流动相溶解残渣，3000r.min-1离心5min，吸取上清液20μL，按上述色谱条件进样分析。4　药代动力学实验方案12名健康男性受试者，体重(65.5±5.10)kg，年龄(19.8±1.2)岁，经生化检验证实肝、肾功能正常，心电图检查正常。实验前1周及实验期间未服用其它药物及烟和酒，用药前12h及学参数；②应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。　　一、药动学模型　　药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。　　（一）房室模型　　房室（compartment）是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分取下层液20μL，注入色谱柱。以琥乙红霉素与内标的峰面积比值为纵坐标，以琥乙红霉素的浓度为横坐标，进行回归计算得回归方程为：Y=0.486　r=0.9989　n=32.4　药代动力学研究　血液样品的制备：家兔5只，体重(2.5±0.5)kg，隔日禁食，次日按成人剂量10倍灌胃给药后于0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，12.0，24.0，48.0h取血3～4mL离心，取。得平均相对利用度为97.58%±8.75%，上述试验以进口卡莫氟为参比，国产片为待测样品，AUC（药时曲线下0～24h面积）经双侧t检验后，P0.05，故两种片剂具有生物等效性。参考文献1由品英.常用进口药物手册，天津:天津科技翻译出版公司，1.2RatrickCamilleriCapillaryElertrophoresisTheoryandPractice，BocaRa生物利用度F=AUCt/AUCs×100%。式中AUCt和AUCs分别为试验药品和参比药品的AUC值。7　统计学处理　　两种制剂的t1/2β，Cmax和AUC0～∞采用多因素方差分析法，Tmax采用符号秩和检验，其他参数进行配对t检验，判断两者之间是否存在显著性差异，并结合双单侧检验法和(1～2α)置信区间对两制剂间的生物等效性作出评价［4，5］。结　　果1　方法学评价　　由图1可见各峰分离良好。摘　要　目的：建立HPLC法测定芦氟沙星血药浓度，研究其药代动力学过程。方法：用ODS柱(150x4.6mm),流动相为0.03mol.L-1磷酸-乙晴-40%氢氧化四丁铵溶液(80:7:1,v/v)的混合液,吡哌酸为内标物。结果：在0.4～4.0μg.ml-1范围内呈良好的线性关系，回归方程为Y=2.330X-0.100,r=0.9904，回收率为91.7%～102.0%。结论：适用于药动学研
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编辑QQ群：8511895 （不接受疾病咨询）血药浓度测定方法的选择
导读： 一、 哪些药物在什么情况下需要监测血药浓度 处于有效范围虽然很重要，但并不是所有的药物在各种情况下都需要监测。有下列的情况进行监测是十分必要的： (一) 安全范围窄、毒副作用强的药物。 如地高辛的安全而有效的血清浓度范围为0.9-1.8ng/ml，由于本品制
一、 哪些药物在什么情况下需要监测血药浓度
处于有效范围虽然很重要，但并不是所有的药物在各种情况下都需要监测。有下列的情况进行监测是十分必要的：
(一) 安全范围窄、毒副作用强的药物。
如地高辛的安全而有效的血清浓度范围为0.9-1.8ng/ml，由于本品制剂生物利用度的差异及病人个体的差异，服常用剂量时，有的出现毒性，有的还不能控制症状。据报道：使用地高辛时，毒性的发生率35%，如采用血药浓度监测的方法，可以大大的降低或避免其毒性。
(二) 具有非线性药代动力学特性的，在体内消除速率常数与剂量有依赖关系的药物 ，如乙酰水杨酸、苯妥英钠、保泰松等的半衰期都随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度时，再稍有增加，即可引起血药浓度的很大变化。
(三) 患者有肾、肝、心、胃肠道疾病时，常会引起动力学参数的显著变化。如肾功能损害时，减少了药物从肾脏排泄；肝功能损害时，降低了药物代谢速率或减少药物与血浆蛋白的结合；心脏病患者可降低心脏输出功能，使肝血流、肾血流和血容量分布发生改变；胃肠道功能不良者口服药物吸收不完全等。
(四) 一些需要长期使用的药物。在长期使用中，血药浓度可能因各种原因而发生变化，并逐渐升高引起人们不易觉察的毒性反应，或者逐渐降低以致无效。
(五) 合并用药时。由于药物的相互作用而引起药物的吸收、分布或代谢的改变，通过血药浓度的监测，可以有效地作出校正。
国外目前列为常规监测的药物约有数十种，各单位开展的品种常因临床需要而异。
二、 测定什么一般来说，应测定原型药物
但当代谢物有活性，并在体内有相当的量，在药物对人体的作用中占有一定地位时，还应同时测定代谢物。如果药物的作用主要是依赖于代谢物如前体药物，就应该主要测定代谢物。
有时肾功能障碍，即使代谢物的活性并不强，但在体内积蓄而引起副反应时，代谢物也该测定。
三、 测定方法的选择
(一) 可供选择的方法 可供血药学测定的方法很多，每一种药物都有几种测定方法，各种方法都有其优点，也有其缺点，应经过全面权衡，结合本单位的实际情况选用。
分光光度法包括可见光、紫外分光光度法及荧光光度法等，由于其专属性差，容易受血液中其它组分的干扰，在测定前必须进行抽取、分离。即使这样，单独应用于测定血药浓度时常常受到限制。如与层析法结合使用，可以大大地提高其专属性，不易受其它药或内原性物质的干扰。但分光光度法操作简易，费用低廉，在一定条年下仍有其实用价值，尤其在我国，目前各单沿缺乏必要的仪器设备的情况下，积极开发与推广本法是有其积极意义的。
层析法包括定量薄层层析法、气相色谱法及高效液相色谱法等，其共同的特点是分离度好，专属性强，常常可以同时测定几种药物。选择不同的检出器，不仅能改善选择性，也能提高灵敏度。尤其高效液相色谱法近年来发展很快，仪器性能的提高使在血药学测定听应用越来越广泛；气相色谱一质谱电子计算机机的联网，在目前是专属性、灵敏度；分离度都是较好的方法，特别在检测药物的代谢物时有其特殊的优点。本法的缺点是：仪器的专用性强，使用的技术性要求高，熟练的操作者需要相当一段时间的训练，测定每一个样品的成本也较高。
学方法包括放射及酶免疫等，其特点是灵敏度高，取样少，不需要事先分离。放射免疫法是应用液体闪烁仪或&谱仪来测量放射性强度，适于一测定，缺点是要有同位素的防护设备。而新发展起来的酶免疫法，可以不用放射性同位素，成本低，测定快速，仅几分钟即能完成一个样品，仪器操作也很简单，故极为引人注目。目前国外已制成试剂箱作为商品供有：地高辛、洋地黄毒甙、苯巴比妥、苯妥英钠、氨茶碱、卡巴咪嗪、乙琥胺、利多卡因、氨甲喋啶、扑痫酮、普鲁卡因酰胺、丁胺卡那霉素、庆大霉素及妥布霉素等十余种。本法的缺点是易受代谢物等的干扰。而荧光免疫法近年来发展很快，由于它的灵敏度高与稳定性好，正在引人注目。
(二) 方法选择的依据
1.方法的灵敏度必须与血药浓度的水平相适应。各种药物在血清中有效浓度是有差别的，可有几个数量级之差。血药浓度的高低可以从所用药物的剂量来判断，一般地说剂量大，血药浓度也高，当然还与药物的吸收多少，吸收快慢及表观分布容积的大小等有关。血药浓度低时，不能采用增加采血量来弥补，事实上也不可能通过这个途径来解决，只有选择更灵敏的方法。但盲目的选用过分灵敏的方法是不必要的。
2. 了解被测药物的理化性质(1) 脂溶性如何，以便判断是否可用有机溶剂来抽取，何种溶剂为好？以提高方法的专属性。
(2) 酸性药物或碱性药物的pka，在用有机溶剂抽取时，分子型药物比离子型药物容易转到溶剂中去，知道了pka，就可以在抽取前，先将样品调节到最佳pH，使补抽取药物主要保持在分子型。
(3) 挥发性如何，便于考虑是否可以直接应用气相色谱法，或者需要制备成衍生物后再采用气相色谱法。
(4) 是否有紫外吸收、荧光发射或电化学反应，了解这些特性在层析法中对选用检出器是极为重要的，尤其在使用高效液相色谱时。
(5) 在样品的贮存期及整个样品的测定过程中，补测药物的稳定性也很重要，以便采取适应措施，保证测定结果的可靠性。
3. 从本单位的实际情况出发一种药物常常有多种测定分离法，就本单位的实际情况来考虑选用。有的方法很好，但本单位不具备条件，当然无法采用；有的方法有一定的缺点，而本单位却有条件开展，那么只要测定的结果，基本上能符合要求，就可以采用，如果有几个方法本单位都能开展，此时，应权衡利弊后再选用。
四、 测定方法的建立和要求
建立一个血药浓度测定方法，比建立一个体外药物测定的方法要复杂得多，主要原因是因血浆或血清中药物的浓度低，而干扰又多，测定结果的差异大，为了保证测定的结果能满足临床的需要，提出下列一些要求供参考。
(一) 标明测定的物质 首先该说明测定原药物还是代谢物，其次是说明测定衍生物还是分解产物，在层析法中经常要制备成某种衍生物，才能有挥发性适于作气相色谱分析，或有紫外吸收在高效液相色谱分析时可采用紫外检出器等。也有的时候，在消除蛋白质的影响时，采用了水解方法，结果药物也被水解，测定的是水解产物。必要时还应该列出反应式，这对廉价方法与分析测定结果都有意义。
(二) 浓度测定线性范围的选择 不仅应符合药物有效范围，还应该适于做药代动力学研究的要求。一般说，药物有效浓度的范围窄，而药代动力学研究要求的范围宽，最大浓度与最小浓度间最好有二个数量级之差。
如果测定的结果超出线性范围，不能应用减少样品或增加样品量，使测定值在线性范围内，样品量的改变，必需重做标准曲线。每条标准曲线最好不少于五个点。
(三) 精度的测定 除做日内误差外，还应做日间误差。日内误差是指同一天内，对同一样品同时测定多次，计算其平均值、标准差及变异系数；日间误差是指连续多天，每天或隔天测定一次同一样品，计算其平均值、标准差及变异系数。最好同时做几个不同浓度的样品。变异系统如小于5%，可以认为重复性是很好的，如小于10%，此方法也能用。如此法由不同的操作者，在不同的里，都能得到比较一致的结果，说明此方法极为可靠。
(四) 测定药物的回收率 如样品是血清，应该将药物纯品加到血清中去，求出其回收的百分率。纯品加入的量，可以在线性范围内选几种不同的浓度同时做。回收率在90-100%固然好，如果低一些，但多次测定结果的差异不大，或者说标准差小，只要加上校正系数，此法仍然可用；如果不同浓度时的回收率不一致，但有相关关系，此时应采用权重系数来校正。在操作中，由于加入血清的药物量极微，常常是微克级水平或者更小，因此严格操作步骤至关重要，不然会引起很大的误差。
(五) 注明方法的灵敏度 不仅应说明检出极限，还应说明能检出的最低浓度，使读者便于选用。每种方法对某一种药物都有其检出极限。此极限不仅决定方法是否能应用，也决定样品取量的多少，反过来说，样品量的多少，尤其样品中药物绝对量的多少，也能决定某种方法是否可取。例如某药物的气相色谱法的检出极限为10ng，一般气相色谱法的进样量为取样量的1/10，当每ml样品中含药物不少于100ng时，取样1ml即可。但如果只有0.1ml样品，气相色谱法就不能用，此时只有选用灵敏度更高，检出极限更低的方法。
(六) 方法的专属性 一个方法的正确性表现在能正确地测出生物样品中药物的浓度，不受代谢物、其它物质及内源性物质的干扰，也没有较大的系统误差。这常常需要有一个良好的抽取步骤，良好的分离过程及一个选择性高的检出技术。一个快速的但专属性有限但能补尝的方法，常常比一个正确但操作很费事的方法，对临床更有实用价值。
(七) 须经长期考验 凡已建立的方法，应试用于动物或人身上，作药代动力学研究来考核，如能得到合乎规律的描点图，并能计算出动力学参数，才可认为此法能用于治疗药物的监测。因为在血药浓度监测中，常需要测定病人各自的动力学参数，以便制定合理的给药方案。
或者将已经建立的方法应用到临床实践中去，经上百个样品实测考验，没有发现什么问题，才能正式用于临床。
(八) 应该与标准方法作比较 如果测定药物长期以来在临床上已经有测定方法，并经实践证明是可靠的，那么，应该将此建立方法与之作比较，求出其相关性，测定的次数不能少于数十次，以致上百次。只有这样，在比较由这二种不同方法测定的结果时，心中比较有底或者说有可比性。
(九) 说明详细操作步骤 尤其关键性步骤必须交待清楚，以便读者在共他实验室能重复。良好的方法应该做到，不同的操作者在不同的实验室里应用不同的仪器达到高度的重现性。
(十) 适当考虑费用等因素 当评价一个方法时，还应该考虑操作简单、费用低廉。这在作为常规的方法及样品多的情况下尤为重要，样品制备的时间、仪器的价格、试剂的消耗等都应考虑在内。有时为了操作简便费用低廉，不得不牺牲一定的正确性。
在血药浓度测定中的应用准确的测定极为重要，错误的测定结果常常比不测定还要坏，因此质控是非常需要，已经引起了人们的注意。质控有内部质控和外部质控。内部质控可以定义为长期的及连续的对一个分方法进行评价，目的是减小实验室内的误差；外部质控是实验室之间的质控，可以考核哪些分析方法的性能需要改进。质控就是在下样品时加入一个质控样品，质控样品是在空白人血清中加入一定量的药物，分装在安瓿中。每一安瓿中装入30个样品的量，然后制成冻干品，或者在-20度以下贮存。每次10个病人样品时，加测一个质控样品。理想的质控应有三个浓度，即在治疗血药浓度范围内，低于及高于治疗血药浓度范围，每一个分析能做二次为好。
一般来说，实验室间SD比内部质控在一倍以上，如将标准品或样品稀释一倍，平均值小一倍，而SD并不按比例降低，因此，CV%在低浓度时要高。不同方法内部控的误差也不相同。
总之，治疗药物的监测在国内正在引起临床的重视，各种药物的测定方法的建立成为当前急需解决的问题。尽管国外已有很多方法介绍，但在国内的条件下应用，仍要花相当的精力。因此，如果大家都能积极交流各自的经验，将会促进此项工作的迅速发展。
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