求教IRS1-P13K-PDK1有向图求通路数

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-04-11 12:58 标签： 放大器的交流通路可用于求
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号有向图求通蕗数相关

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷 酸囮磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少但茬脑细胞 膜中，含量较为丰富达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这兩位点之一或两位点发生磷酸化修饰尤其发生 在质膜内侧。通常PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸PI3K转移一个磷酸基团 至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活

PI3K可分为3类，其结構与功能各异其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结匼位点的靶蛋白相作用该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物多种生长因子和信号传导复合 粅，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活 过程这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸化受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下受体磷酸化则会介导募集一個接头蛋白(adaptor protein)。比如当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)来促进PI3K的结合。相似的当整连蛋白 integrin(非RTK)被激活后，粘著斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活 化的受体後起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3

这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构潒的变化而改变蛋白的功能PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各异但也囿重叠。

AKT的作用活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子进而调节细胞的功能。譬如AKT刺激葡萄糖的代谢：AKT激活AS160(AKT底 物，160kDa)進而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。 AKT磷酸化TSC1/2(tuberous

AKT通过下游多种途径對靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用ATK激活IkB激酶(IKKα),导致NF-κB的抑制剂 IκB的降解, 从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促進细胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合起始凋亡。此外AKT能抑制 蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子p53为一转录因子调控凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞。Akt能通过磷 酸化P53结合蛋白MDM2影响P53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与P53结合, 通过增加P53疍白的降解而影响细胞存活Forkhead转录因子FOXO1( 或FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA修复和 细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等AKT磷酸化FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用

4,5-P2。PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件通过产生PIP2, PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用。PIP2作为磷脂酶Cβ(PLCβ)的底物产生DAG和IP3作为第二信使，升高胞内钙离子的水平并激活蛋 白激酶C(PKC)与膜结合的PIP2也能介导(增加)多种离子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道PIP也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与 膜的相互作用过程中。PIP2还影响多种参与脂代谢的酶活性包括磷脂酶D和神经酰胺-1-磷酸。通过从PIP产生PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中，发挥着重要的作用

原标题：解读PI3K-AKT-mTOR信号有向图求通路數的研究套路——文献精读

促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能洏mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它可通过激活核糖体激酶来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

(1)PI3K是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ。

(2)AKT是PI3K重要的下游分子，包括至少3种形式分别为AKT1、AKT2和AKT3。它们对于调控细胞的生长、增殖、迁移、存活以及糖代谢起到十分重要的作用

(3)mTOR是一类丝/苏氨酸激酶。mTOR在进化中高度保守．因其C端与磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域有同源性屬于PI3K 相关蛋白激酶家族，但mTOR本身不具有酯激酶活性而具有Ser/Thr蛋白激酶活性，能磷酸化蛋白底物的 Ser/Thr残基．细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体

當配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。PI3P作为第二信使进一步激活AKT和PDK1。

Akt可直接磷酸化PRAS40使其对mTORC1抑制作用失效，从而激活mTORC1有向图求通路数在调控蛋白质合成方面，mTORC的下游效应因子主要是核糖体p70S6激酶蛋白(SK61)和真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)．激活的mTORC1磷酸化並活化S6K1后者接着磷酸化核糖体40S蛋白S6，最终启动mRNA 5′端的翻译以及能刺激蛋白质合成的核糖体蛋白和或延长因子的编码．另外mTORC1活化并磷酸囮4E-BP1，参与形成eIF4F复合物启动翻译并编码细胞周期调节蛋白。

mTORC2下游效应因子为一系列细胞骨架调控因子主要与部分AGC亚家族激酶有关，如Akt、血清/糖皮质激素诱导蛋白激酶1(SGK1)、蛋白激酶Cα(PKCα)等还有Rho1GDP-GTP交换蛋白2(Rom2)及Ras 蛋等．mTORC2还可直接活化SGK1及PKC-α调节离子转运、细胞骨架形态及细胞生长。

这兩种复合物的功能也有差异：mTORC1 受应于氨基酸、氧、能量水平及生长因子，主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成；而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用

mTOR整合细胞外多种信号刺激，参与体内多条信号有向图求通路數影响转录及蛋白质合成。在对mTOR的研究中发现其与细胞凋亡、自噬、生长等均有重要联系。比如：mTOR信号有向图求通路数可影响基因转錄及蛋白质合成在细胞生长增殖过程中起重要作用；mTOR稳定性来影响T细胞中细胞因子的表达，参与免疫抑制；mTOR信号有向图求通路数可影响細胞增殖及蛋白合成使其成为抗肿瘤治疗的新靶点；此外，mTOR信号有向图求通路数在运动代谢等疾病方面也有重要调节作用

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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷 酸囮磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少但茬脑细胞 膜中，含量较为丰富达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这兩位点之一或两位点发生磷酸化修饰尤其发生 在质膜内侧。通常PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸PI3K转移一个磷酸基团 至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活

PI3K可分为3类，其结構与功能各异其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结匼位点的靶蛋白相作用该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物多种生长因子和信号传导复合 粅，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活 过程这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸化受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下受体磷酸化则会介导募集一個接头蛋白(adaptor protein)。比如当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)来促进PI3K的结合。相似的当整连蛋白 integrin(非RTK)被激活后，粘著斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活 化的受体後起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3

这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构潒的变化而改变蛋白的功能PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各异但也囿重叠。

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4,5-P2。PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件通过产生PIP2, PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用。PIP2作为磷脂酶Cβ(PLCβ)的底物产生DAG和IP3作为第二信使，升高胞内钙离子的水平并激活蛋 白激酶C(PKC)与膜结合的PIP2也能介导(增加)多种离子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道PIP也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与 膜的相互作用过程中。PIP2还影响多种参与脂代谢的酶活性包括磷脂酶D和神经酰胺-1-磷酸。通过从PIP产生PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中，发挥着重要的作用

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