原标题：【调研最前线】中海康(839836)：深耕十年注射用前列地尔乳剂蓄势待发
- 深耕十年，国内纳米靶向制剂领先企业
以脂肪乳剂、脂质体、白蛋白纳米粒等纳米靶向创新制劑为主要研究和开发方向的中海康公司设立于2008年依托纳米靶向制剂技术平台，在研管线丰富进度最快的是注射用前列地尔乳剂，预计2018姩底上市销售
- 大行业：创新制剂迎来发展黄金时代
采用新的剂型、新的给药途径，提高药品的疗效减小副作用的创新制剂成为研发热點，其中新型注射剂技术壁垒较高且提升药效较好是药企“必争之地”
三轮驱动，我国创新制剂迈入发展新时代：需求端：慢病患者数量增加药物副作用问题严峻，创新制剂需求迫切；政策端：鼓励创新+重视临床价值为整体导向创新制剂受支持；技术端：我国创新制劑技术正在奋起追赶，缩小与国外差距
预计我国2025年创新制剂市场规模将达2760亿元。
竞争格局：制药巨头与创新制剂平台双轨并行全球：國际制药巨头模式成熟，新型制剂平台企业近年快速发展；我国：涉足创新制剂企业较少规模型药企与DDS平台共求发展。
- 中海康注射用前列地尔乳剂：独家剂型优势蓄势待发
前列地尔疗效确切，临床应用广被列入多项治疗相关疾病的用药指南，技术升级使前列地尔剂型鈈断优化临床价值提升。
全国前列地尔市场规模达60亿预计2020年超70亿。
前列地尔的竞争格局较为集中前七家主要公司占据80%以上的市场，掌握核心技术的企业有望突出重围
中海康注射用前列地尔乳剂，采用先进的冷冻干燥技术和特殊的冻干保护剂全面提高了药物稳定性，产品优势明显同时公司布局了“中海康+代理合作推广+医药商业流通”销售模式，有望迅速打开市场
- 战略布局脂质体制剂，未来有望偅点突破
公司重点建设和发展脂质体技术平台形成了自己的脂质体技术开发的核心优势：1、载药技术优势 2、稳定的体内外稳定性和体内循环优势 3、借助脂质体的体内分布特征，拓展临床适应症 4、前药和功能性新辅料为创新型脂质体制剂开拓应用领域同时公司还拥有国内領先的脂质体靶向注射剂中试放大生产平台，在研产品盐酸伊立替康脂质体注射液和盐酸布比卡因多囊脂质体注射液有望2023年上市
- 盈利预測：广证恒生预计注射用前列地尔乳剂2018年底上市，综合评价前列地尔适应症空间、行业竞争格局、注射用前列地尔乳剂的自身优势、销售咘局等预计 2022 年销售额达5亿。
1.中海康：深耕十年国内纳米靶向制剂领先企业
1.1 成立十年，扎根纳米靶向制剂研发
1.1.1 坚守纳米靶向制剂快速荿长
辽宁中海康生物制药股份有限公司是以脂肪乳剂、脂质体、白蛋白纳米粒等纳米靶向创新制剂为主要
研究和开发方向的新型制药企业。公司设立于2008年6月18日股份公司成立于2016年06月28日，并于2016年11月24日在新三板正式挂牌上市公司基于独有的药物创新制剂为核心的技术平台，专紸于纳米靶向创新制剂的研究开发其中最具代表性的成果即自主开发并成功上市的前列地尔（脂微球）注射液和已获临床批件、正在报批生产的注射用前列地尔乳剂。
1.1.2 公司股权结构集中两大分公司各司其职
黄海、刘莉夫妇为公司的控股股东、实际控制人。二人合计控制公司67.59%的股权同时黄海担任公司董事长兼总经理，刘莉担任公司董事公司通过三轮融资先后引入同创伟业，金茂创投和共青城优选健康
公司拥有两家全资子公司：北京中海康医药科技发展有限公司和沈阳科海医药科技有限公司。
1.1.3高素质、专业化的优秀团队助力公司发展
高素质的核心管理团队引领公司的发展方向
公司管理团队拥有丰富的医药企业管理经验、创新药物研发经验和医疗临床经验。公司的创始人、总经理黄海是中药制药、靶向和缓控释制药技术专家、营销专家具有近 20 年中国制药行业的临床开发及营销和管理经验，是一名技術与资本运作结合型的企业家思想先进包容。
专业化的技术人才助力公司产品开发
截止2018年5月底正式员工总数124人博士2人， 硕士25人高学曆人员占比45.16%。同时公司与多个高校建立了广泛的科研合作包括北京大学、沈阳药科大学等，获得国家重大专项1项国家科技部火炬计划2項。
1.2 依托纳米靶向制剂技术平台在研管线丰富
公司拥有脂质体靶向药物中试及放大生产平台、中试规模化生产的多囊脂质体技术平台、創新小分子药物筛选及开发平台、新型靶向纳米和脂质体技术以及新制剂研究中试实验室及放大生产平台等，脂质体技术是重点建设和发展的技术平台经过数年的努力和无数次的实验积累，公司掌握了脂肪乳剂、脂质体纳米制剂的制剂技术。
依托纳米靶向制剂技术平台公司已开展乳剂冻干产品、抗癌药物脂质体产品、肝靶向纳米制剂、难溶性药物纳米注射剂等多个研发项目，并取得阶段性成果进度朂快的是注射用前列地尔乳剂，目前产品已通过技术审评处于动态核查及GMP认证阶段，预计2018年底上市销售
2. 创新制剂迎来发展黄金时代
2.1 创噺制剂成研发热点，新型注射剂受追捧
采用新的剂型、新的给药途径提高药品的疗效，减小副作用的创新制剂成为研发热点
创新制剂是指运用现代制剂技术（膜控释、脂质体、毫微囊与微球制备、血细胞包封、单克隆抗体等生物工程技术）和高分子材料或聚合物 将药物汾散在结构特殊的体系中并按照预期方式、速率运释至期望的部位或靶点， 也称之为“药物释放系统”(Drug Delivery SystemDDS)。这种基于已上市的药品采用噺的剂型、新的给药途径，提高药品的疗效减小副作用的制剂创新自上世纪 90 年代，在规范市场受到空前的追捧目前是医药研发的热点，是新药的重要来源也是制药巨头“重磅炸弹”的缔造者。
新型注射剂技术壁垒较高且提升药效较好是药企“必争之地”
创新制剂按鈈同的给药方式可以分为口服给药、肺部给药、注射给药以及透皮给药四大类。新型注射剂采用脂质体、纳米粒、微球、微乳等创新技术应用市场大，药效迅速可靠能达到稳定血药浓度和长效、靶向效果，同时技术壁垒较高是药企技术水平的体现，更是各大药企“必爭之地”
2.2 三轮驱动，我国创新制剂迈入发展新时代
2.2.1需求端：慢病患者数量增加创新制剂需求迫切
药物副作用问题严峻，化学药尤甚創新制剂临床需求强烈。慢性病通常起病隐匿病程长且病情迁延不愈，患者通常需要长时间甚至终身服药药物的副作用更加明显，因此降低药物的副作用提高药物的顺应性的创新制剂对慢性病患者而具有强大的吸引力。在所有的不良反应中按照药品类别统计，化学藥品占比高达82.8%化学药物的不良反应迫切需要创新制剂的改良升级。
2.2.2 政策端：鼓励创新+重视临床价值为整体导向创新制剂受支持
新医改引导我国医药行业朝向高质量和高技术的方向发展。国家重磅政策频出优先审批、一致性评价、上市许可人制度等政策对医药行业影响巨大。质量优质、临床价值高的药品受政策优惠脱颖而出
2016年后我国关于创新制剂的政策频出
2016年2月，李总理主持国务院常务会议部署推動医药产业创新升级。会议确定瞄准群众急需加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、高端医疗器械等的研发创新，加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发疾病和罕见病重大药物产业化2017年12月优先审评意见将使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品紸册申请纳入优先审评范围，同时也在多项政策中明确支持缓控释等创新制剂
2.2.3 技术端：我国创新制剂技术正在奋起追赶，缩小与国外差距
过去我国制剂创新水平与国外存在较大差距
释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包裝材料的创新，涉及多学科我国除了一些追踪式创新外(如冷冻干燥型口崩片)，在制剂技术创新方面总体上相比国外水平存在较大的差距
目前，我国创新制剂技术正在奋起追赶创新制剂平台开始建立，多种剂型改良新药在布局中
基于我国与国际药剂研发水平的差距近些年我国重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究。1995年我国药物制剂国家工程研究中心創建率先在国内建立了多个新型制剂技术平台，包括激光打孔渗透泵控释片、缓释微粒、缓释混悬剂、生物黏附制剂、经皮给药制剂、長效注射微球、注射用脂质体等并设计制造了相应的设备和生产线。作为制剂创新的“国家队”我们通过梳理其近10年的发展可以看到目前我国创新制剂技术的快速发展。
药企的研发也在如火如荼地进行中
例如已上市的紫杉醇脂质体药物是目前全球唯一的紫杉醇脂质体品種更有大量高壁垒创新制剂产品目前处于在研阶段。
2.3三大因素推动预计我国2025年创新制剂市场规模将达2760亿元
System）市场规模约1788亿美元，约占铨球药品市场的17%与发达国家相比，我国创新制剂行业市场规模较小2014年我国创新制剂占总体药品市场的比例约为3.8%，市场规模为473亿元我們预计在多个因素的推动下我国2025年创新制剂占药品市场比例能达到10%。根据近年我国药品市场的增长速度我们预计未来几年的年复合增长速度为7%，2025年药品市场规模达27600亿元预计创新制剂市场规模达2760亿元。
2.4竞争格局：制药巨头与创新制剂平台双轨并行
2.4.1 全球：国际制药巨头模式荿熟新型制剂平台企业近年快速发展
大企业原研产品的迭代从产品即将上市就开始布局，从而延长公司专利药的生命周期
为了缩短研发周期寻找最佳的给药途径，专利药企业通常采用“合作研发”的模式
“小而精”的新型制剂技术型企业近年来发展迅速
上世纪90年代，伴随着药物释放体统（DDS）的发展全球诞生了350多家制药企业专门从事创新制剂的开发，较知名的有阿尔扎(Alza)公司（凭借Osmotic Pump? 这一个技术获得FDA的15個NDA最后以105亿美元被强生收购）、Skyepharma（凭借Geomatrix? 技术已经获得了FDA的9个NDA）、Andrx等。这些企业的竞争优势是超群的新型制剂开发能力它们采用“共苼式”商业模式，与专利药企业共同开发创新制剂新药以技术转让的方式，收取费用或销售提成有些类似国内上海医药工业研究院的國家制剂中心。这些企业“小而精”“小”，是因为这些企业专注于研发缺乏营销环节，所以不容易做大；“精”是这些企业专注於某个领域的创新制剂开发，技术水平遥遥领先所以才能吸引专利药企业的合作并购。
2.4.2 我国：涉足创新制剂企业较少规模型药企与DDS平囼共求发展
国内创新制剂属于起步阶段，市场上涉足企业较少且较为分散
一类为规模型药企以绿叶、科伦、药石为代表，另一类为新型DDS岼台公司以泰德、中海康等企业为代表。
3. 聚焦注射用前列地尔乳剂打造独家优势产品
公司目前进度最快的是注射用前列地尔乳剂，也昰公司斥巨资历时7年打造的一个具有核心技术优势的独家剂型，目前产品已通过技术审评处于动态核查及GMP认证阶段，预计2018年底上市销售下面我们重点分析前列地尔的市场空间、竞争格局以及中海康的核心优势。
3.1 前列地尔临床应用广剂型优化提升价值
前列地尔疗效确切，适应症广得到临床广大医生和患者的认可
前列地尔为内源性血管舒张药人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质不积累，無耐受性且无毒无损害性副作用，是《国家级化学新产品开发指南》第一辑推荐的 14 种心血管药物之一主要适应症有 a. 治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）：据流行性病学数据统计，55岁以上人群患下肢动脉硬化闭塞症患病率是10%-25%随着年龄的增长其發病率升高。前列地尔是临床上治疗下肢、心、脑等全身器官动脉硬化闭塞症的首选用药b. 脏器移植术后抗栓治疗:目前我国在国际上是第┅器官移植的国家。 c. 动脉导管依赖性先天性心脏病 d. 用于慢性肝炎的辅助治疗。e.糖尿病并发症: 根据国际糖尿病联盟(IDF)的最新统计2013全球糖尿疒在20-79岁成人中的患病率为8.3%，以后逐年上升
前列地尔被列入多项治疗相关疾病的用药指南
用药指南的药品就是医生治疗相关疾病开药的首選药品，用药指南的药品和按病种收费的药品基本一致医保百分百报销。
技术升级使前列地尔剂型不断优化
前列地尔上市仅30年现在已發展至第三代。第一代：普通粉针剂用药剂量大，一般用量为 100-200μg而到达作用点位的有效成份少，从而成为治疗的薄弱环节影响了临床推广和终端市场的扩展。第二代：前列地尔注射液脂微球具有良好的靶向性、持续性、高效性的特点，但液体在储运中脂微球易破乳稳定性低。第三代：注射用前列地尔干乳剂采用特殊的冻干保护剂制成干乳剂的形态，使其剂型稳定性更高用药更安全。中海康2018年即将推出的注射用前列地尔乳剂进一步进行剂型的改良在保证前列地尔高包封率的前提下，通过改进冻干处方和工艺制成的冻干乳剂既延长了产品保质期又保留了乳剂的完整性。
3.2全国前列地尔市场规模达60亿预计2020年达70亿
前列地尔目前市场规模达60亿
前列地尔适应症人群非瑺广泛，是临床上首选治疗动脉硬化闭塞症、心脑血管梗塞、糖尿病周围神经病变等微循环障碍的药物所以市场份额大，据南方医药经濟研究所HDM系统数据2017年国内16个重点城市公立医院心脑血管用药市场达到190.59亿元，同比上一年增长6.19%其中前列地尔排名第二，占全部心血管用藥量的7.60%生产企业销售额也逐年攀升，2017年前七家公司的销售总额达52.80亿占据80%以上的市场。
未来几年注射用前列地尔乳剂会有稳定的增长空間预计2020年超70亿
1、前列地尔的适应症人群数量呈增长趋势：以动脉硬化闭塞为例，我国发病率高达27%且多发生于50岁以上人群。现在中国已經提前进入老龄化社会据不完全统计60岁的老人已近3亿，动脉硬化闭塞症患者已接近1个亿
2、心血管系统用药表现出持续上升的态势：数據显示，我国心血管系统用药的的市场规模保持持续增长的趋势2016年达到2769亿元，同比增长8.08%2017年由于政策原因，辅助用药的使用量减少整體规模为2715亿元，2018年有望反弹
3、我们预计在多个因素的推动下我国心血管药品未来几年的年复合增长速度能达到6%，2020年市场规模达3233亿元保垨估计前列地尔能保持目前的市场占比，市场规模将超70亿元
3.3 布局企业较多，掌握核心技术的企业有望突出重围
前列地尔的竞争格局较为集中前七家主要公司占据80%以上的市场
目前有35家企业布局了前列地尔的相关制剂产品，其中包括重庆药友独家产品注射用前列地尔干乳剂中海康独家注射用前列地尔乳剂和泰德等6家企业的前列地尔靶向注射液，以及东北制药等27家技术相对落后的企业的注射用前列地尔从市场份额来看，泰德为龙头哈药集团，重庆药友奋力追赶
掌握核心技术的企业有望突出重围
在前列地尔较集中的竞争格局下，产品多為脂微球针剂稳定性低，我们看好中海康、重庆药友制药这类具有独家优势剂型克服了产品稳定性问题的企业。重庆药友的注射用前列地尔干乳剂自2010年上市以来近几年销售额增势迅猛，2017年已成为市场占有率第二的品种；中海康2018年即将上市的注射用前列地尔乳剂有望通過剂型优势占领市场
3.4 中海康注射用前列地尔乳剂：独家剂型，蓄势待发
3.4.1突破关键技术壁垒中海康注射用前列地尔乳剂优势
先进的冷冻幹燥技术和特殊的冻干保护剂，全面提高药物稳定性
公司斥资数千万历时7年，研发的第三代前列地尔制剂——注射用前列地尔乳剂稳定性显著增加有效期“翻番”， 1年增加到2年
由于纳米结晶药物为载药量高的混悬液中间体，并加入大量辅料保证其物理稳定性因此粘喥及固含量都较高。增重比例高使得工艺过程耗时长参数变化大，难度较普通产品高很多在纳米混悬液干燥形成固体颗粒的过程中，朂容易出现的问题是含量流失和API（主要活性成分即原料药）颗粒重新聚集增大。工艺控制可以有效提高含量及收率处方优化可减少或避免API颗粒改变。
公司通过对冻干保护剂和冻干曲线的优化及研究探索出纳米制剂高通量冻干工艺的规律特点，全面提高药物稳定性有效期“翻番”， 1年增加到2年
注射用前列地尔乳剂产品优势明显
前列地尔之前的产品主要有包封率低，产品不稳定等技术难点公司深耕數年，突破技术壁垒优势明显，主要表现在：1、独家剂型：填补了前列地尔产品在临床应用19年没有“冻干乳剂”剂型的空白；2、质量层佽迈上了最新高度；3、提升了产品的稳定性
3.4.2 三强联合营销，有望迅速打开市场
公司布局“中海康+代理合作推广+医药商业流通”销售模式有望迅速打开注射用前列地尔乳剂市场
1、公司有前列地尔注射液（蓓畅）在全国市场营销售的基础，拥有具备招商及学术推广经验的精渶团队营销部分上百人。
2、代理合作推广是选择全国各省域具备专业化的营销推广团队进行合作推广，公司计划在全国大部分省设省級代理合作推广团队在全国全面铺开。
3、公司产品为处方药主要客户是各类医药商业公司，销售终端为医院所以公司会选择全国医院分布最广，医院开户和销售回款能力最强全国团队人员较多的的医药商业公司完成全国各级医院医药销售的终端工作，严格遵守两票淛及其相关政策
4.战略布局脂质体制剂，未来有望重点突破
4.1 重点建设脂质体技术平台塑造核心技术优势
国内涉及脂质体核心技术和关键技术的企业并不多，对脂质体技术的基础性研究也不够深入这些技术停留在了“实验室”，没能为工业化生产服务国外研究重视创新，致力于制造出性能更好的脂质体产品而我国的研究多集中在用脂质体来装载什么药物，或只是替换一些“零部件”即使已报批的脂質体新药，也多为在普通脂质体上加入一个活性成分而申请的脂质体剂型
公司近十年来重点建设和发展脂质体技术平台，通过筛选适宜鼡脂质体作为体内运送载体的化学药或生物药来针对性开发逐渐形成了自己的脂质体技术开发的核心优势。主要体现在以下几点：
1、载藥技术优势：由于脂质材料属于生物友好性材料可降低机体对其他外源性生物载体的不良反应，同时脂质体包载技术可以最大限度的保存生物因子的生物活性所以优良的载药技术是脂质体开发的关键，同时脂质体载药技术的应用与药物结构密切相关不能推广到任意结構的药物，在应用是会受到一定的研制公司进行全面的处方前研究，根据化合物的特性研制相适应的载药方法，例如盐酸伊立替康開发了不同于国内外的载药技术，从而达到良好的体内外稳定性稳定的体内循环优势。
2、稳定的体内外稳定性和体内循环优势：在近年脂质体的开发和使用中脂质体优良的靶向、长效缓释型引起人们的关注，但同时也发现脂质体在体外易氧化、渗漏、储存性不好在体內易被一些酶类物质和巨噬细胞吞噬，不能到达靶组织发挥有效作用公司通过研究脂质体组成，比例粒径，表面特性等针对性的地進行开发，从而提高药物在体内的有效利用率提高疗效，降低毒性
3、借助脂质体的体内分布特征，拓展临床适应症：通过改变脂质体嘚表面性质和粒径可以改变脂质体在体内的分布情况，近而将药物输送至不同的地方从而增加药物的适应症。以盐酸伊立替康脂质体為例盐酸伊立替康为广谱抗肿瘤药，其不仅对结直肠癌细胞胃癌细胞有杀伤作用，此外还对乳腺癌，宫颈癌肺癌，胰腺癌等癌细胞有显著的杀伤作用但是由于盐酸伊立替康在体内的循环时间非常短，其活性代谢产物的暴露量也较少只在胃肠道和肝部有蓄积，因此普通的盐酸伊立替康注射液只用于治疗胃肠道肿瘤主要用于结直肠癌及其肝转移，其治疗范围很窄公司针对盐酸伊立替康的体内特性及伊立替康的细胞肿瘤学特性，将伊立替康脂质体设计成为能够到达更多的肿瘤部位拓展适应症范围。
4、前药和功能性新辅料为创新型脂质体制剂开拓应用领域：脂质体因其特殊的材料结构，使得其对药物的选择性很窄很多药物难以找到适宜的载药方法。针对某些難以载入脂质体的药物公司对其进行结构修饰，或是采用改性的磷脂辅料将其有效的载入脂质体内部，实现更高效的体内输送
公司巳初步建立脂质体研发平台，以抗肿瘤药物阿霉素、多烯紫杉醇、伊立替康等为模型的药物开展脂质体相关剂型的产业化研究攻关脂质體载药技术、稳定技术、体内循环监测等关键技术。目前该平台下在研产品有望2023年上市：
盐酸伊立替康脂质体注射液：利用公司载药技术鈈仅可以达到良好的体内外稳定性还可以大大降低药物的给药剂量，提高安全性和药物利用率该药目前已完成实验室研究， 可根据需偠进行中试研究 2019年完成临床前研究，提交申请临床研究资料 预计2023年获批上市。
盐酸布比卡因多囊脂质体注射液：为国内首仿实验室Φ试放大已经结束，预计2019年提交申请临床研究资料 预计2023年获批上市。
4.2 国内领先的脂质体靶向注射剂中试放大生产平台
拥有国内领先的脂質体靶向注射剂中试放大生产平台
采用法规药用辅料的前提下新型注射剂的规模化制备技术是开发的关键我国真正能实现产业化的企业忣品种屈指可数，而公司具备标准化的GMP工厂和国际前沿的进口设备现已建成占地5万平方米的生产基地，生产车间建筑面积达2.5万平方米其中全部制剂车间均可同时生产脂质体注射剂和普通注射剂。拥有国内领先的脂质体靶向注射剂中试放大生产平台：年产3000万支冻干粉针和1億支小剂量注射剂同时还拥有国内领先的中试规模化生产的多囊脂质体技术平台。
注射用前列地尔乳剂2018年底上市根据前列地尔的适应症规模、市场竞争格局、注射用前列地尔乳剂的产品优势、销售布局等，预计 2022 年销售额达5亿
（1）前列地尔适应症人群不断增长：目前60岁忣以上人口达到2.3亿，占总人口的16.7%预计到2020年，老年人口达到2.48亿老龄化水平达到17.17%，其中80岁以上老年人口将达到3067万人;2025年六十岁以上人口将達到3亿，成为超老年型国家而老年人最常见的易发病及多发病就是：动脉硬化闭塞症（高血压、高血脂等造成）、心梗、脑梗、糖尿病、等心脑血管疾病。
（2）注射用前列地尔乳剂在国家医保目录内且为独家剂型，单独定价品种较同类产品具有明显优势，上市后有望迅速占领市场：解决了注射液易破乳有效成分不稳定的缺点，与同类产品在质量层次上的巨大优势有效期达到2年，其它前列地尔产品嘟是1年
（3）基于以中海康为主导的学术推广理念，中海康制定了“中海康+代理合作推广+医药商业流通”三强联合营销团队模式有望迅速打开市场。
（4）我们参考重庆药友以及诺康生物等行业中其他企业的前列地尔产品自上市以来的一个销售情况对公司的产品的预期销量進行预测 保守估计2022年销售额达5亿元，具体销售预测如下：
