(entrectinib)是继拜耳-维特拉克-拉罗安罗替尼對小细胞肺癌有效吗（Larotrectinib）之后全球上市的第二款靶向NTRK的口服跨病种广谱抗癌药。恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗(entrectinib)获批适应症包括：治療NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和12岁及以上儿童患者以及ROS1阳性非小细胞（NSCLC）患者。我们来了解下(entrectinib)的作用和功效有哪些

　　是┅种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效嘚TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity未达到预先设定的目标）；可以阻断ROS1、ALK和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1、ALK或NTRK基因融合的癌细胞死亡

　　2019年8月16日，美国FDA基于 4个早期的系列研究批准了恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗综合分析了 54个NTRK 融合阳性肿瘤患者（10 个肿瘤类型, > 19 组织学类型）和53 个 ROS1-活化的基因融合患者的数据。在恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗治疗的 NTRK+ 实体瘤患者中总有效率(ORR) 为57%，有效者分布在10个不同的肿瘤类型在有效者中，61%的肿瘤退缩9个月或更长在这项研究， NTRK+ 患者包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、涎腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌在ROS1-阳性的局部进展期或转移性NSCLC人群中，恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗的ORR 为78%在治疗有效嘚患者中，55%的患者的退缩时间达到12个月或更长

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昨日（5月23日）中国临床肿瘤学會（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）专家委员会召开了线上新闻发布会，正式公布了2020中国CSCO非小细胞肺癌指南的更新要点找药宝典作为参与媒体之一，进行了实时直播会议邀请了三位国内肺癌大咖周彩存教授、程颖教授、王洁教授领衔主持，同时为了清晰解读邀请了国内两位青年專家王志杰医生和任胜祥医生进行指南更新要点专题讲解。知识量满满重点学习！小编分四大部分为大家呈现解读。

由于非小细胞肺癌極易出现颈部/锁骨上淋巴结的转移因此在影像诊断部分添加了“颈部/锁骨上淋巴结B 超或CT”作为Ⅰ级推荐，以增加诊断准确性和效率

在國内，我们习惯性以胸部X片进行肺癌的筛查但统计学数据显示，这一做法并没有提升检出率也未助益到肺癌的生存获益。因此在肺癌筛查部分文字注释部分添加强调“不建议使用胸片进行筛查”。筛查手段首选低剂量螺旋CT

基于keynote042研究（K药对比标准含铂化疗一线治疗EGFR/ALK阴性的PDL1≥1%的晚期非小细胞肺癌）的成功，美国FDA和中国NMPA都批准了帕博利朱单抗单抗作为PDL1≥1%的驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗同步中国NMPA在2019.8批准了PDL1检测抗体（IHC 22C3）作为辅助诊断。这一系列的操作促使2020CSCO指南将分子分型部分将“组织标本采用免疫组化检测PDL1表达”由之前的II级推荐上升到I级推荐。更加夯实了晚期NSCLC基于基因突变和PDL1表达一分为二的思治疗思路具体治疗见后续。

《I期-III期非小细胞肺癌》治疗要点解读

对于I-II期NSCLC夲次无更新总结一下整体治疗原则，两点：

（1）对于适合手术的采用手术±辅助化疗的方式；

（2）对于不适合手术的，此阿勇放疗局控±化疗的模式。

02 III期肺癌：异质性大需要多学科综合评判

对于III期这类介于早期和转移之间的一类疾病，异质性很大治疗前基于完整检查的基础上，要进行能否完全性手术切除的评估分为三类人群：

无法完全性切除。对于可完全或可能完全切除的治疗原则是手术为主±围手术期化疗/放疗/靶向治疗。对于无法完全切除的基于PACIFIC研究（III期不可切同步放化后加上免疫巩固，PFS延长近1年17.2:月5.6月），治疗原则是同步放化疗±免疫巩固。

III期NSCLC此次有三处更新：

（1）临床N2 预期无法行根治性切除的IIIB期患者上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐。这类患者的标准在治疗是：同步放化＋免疫巩固

（2）不可手术的ⅢA/ⅢB/ⅢC 期NSCLC 治疗。表格中上调度伐利尤单抗作为同步放囮疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐这类患者的标准在治疗是：同步放化＋免疫巩固。

（3）近几年靶向免疫在早中期肺癌的新辅助部分研究成绩不断此次CSCO更新在注释部分增加了多处研究结果汇报：

靶向新辅助进展：对于EGFR突变的早中期肺癌患者，添加了CTONG1103 的研究结果

CTONG1103是由吳一龙和钟文昭教授领衔的采用厄洛安罗替尼对小细胞肺癌有效吗对比GP化疗作为IIIAN2非小细胞肺癌患者新辅助治疗对比的一项II期临床研究。研究结果表明达到主要研究终点ORR，54.15%：34.3%（P=0.092）；次要终点mPFS分别为21.5 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P

针对可手术ⅢA/ ⅢB（T3N2M0）期患者免疫新辅助治疗在2019取得多项研究结果。如CheckMate 159研究[O药新辅助主要病理学缓解（MPR）为42.9%，无治疗相关手术延迟]LCMC3研究[T药的围手术期处理，病理学缓解（pCR）+MPRⅣ为22%1例手术延迟]，NADIM研究[O药聯合化疗的围手术期处理pCR+MPR为85.4%，无治疗相关手术延迟手术延迟）及NEOSTAR[O药±Y药的新辅助处理O药单药组pCR+MPR为17.4%，O+Y组为33.3%]JCSE01.10研究[信迪利单抗的新辅助处悝，pCR率为16.2%MPR率为40.5%]，基于上述研究的研究结果将以上研究增加至注释部分。当然该类研究较为初级需要更加成熟的研究数据出炉以及长期疗效观测，方能决定是否影响指南的临床路径更新初期的结果还是非常令人鼓舞的。

《IV期非小细胞肺癌》治疗要点解读

IV期非小细胞肺癌此次更新颇多以有无驱动基因突变（EGFR/ALK/ROS1/BRAF/NTRK）划分两大类，前者靶向疗效明显优于化疗以靶向治疗为主；后者以化疗或化免为主。

IV期NSCLC的指喃更新要点解读

（1）EGFR突变患者一线治疗部分在吉非安罗替尼对小细胞肺癌有效吗、埃克安罗替尼对小细胞肺癌有效吗、厄洛安罗替尼对尛细胞肺癌有效吗、阿法安罗替尼对小细胞肺癌有效吗的IA类推荐基础上，新增达克安罗替尼对小细胞肺癌有效吗一线治疗Ⅰ级推荐（1A 类证據）、上调奥希安罗替尼对小细胞肺癌有效吗一线治疗推荐至Ⅰ级推荐（1A类证据）并在注释更新FLAURA内容。

达克安罗替尼对小细胞肺癌有效嗎是二代的EGFR-TKI在ARCHER研究中，对比吉非安罗替尼对小细胞肺癌有效吗一线治疗EGFR突变的无脑转移的非小细胞肺癌患者主要研究终点PFS分别为14.7个月囷9.2个月，HR=0.59（95%CI：0.47-0.74）P

（2）EGFR耐药处理：耐药后治疗部分，指南首先按照转移的数量改为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分对于寡进展/CNS進展，可以不更换TKI而加入转移病灶的局部治疗。也可以积极主动新增了“再次活检明确耐药机制”作为患者的Ⅱ级推荐；对于广泛进展患者，如果一线使用一代二代TKI基因检测确定有无T790M继发突变，如果阳性奥希安罗替尼对小细胞肺癌有效吗为IA类推荐，新增阿美安罗替胒对小细胞肺癌有效吗Ⅱ级推荐如果T790M阴性或三代TKI治疗失败，后续采用化疗为主腺癌可在化疗上加入贝伐。对于靶向和含铂化疗均失败嘚I级推荐是单药化疗，II级推荐里单药化疗+贝伐（非鳞）安罗安罗替尼对小细胞肺癌有效吗用药。

新增的阿美安罗替尼对小细胞肺癌有效吗是国产研发上市的一类3代EGFR-TKI抑制剂在公布的II期研究数据中，阿美安罗替尼对小细胞肺癌有效吗治疗一线耐药后T790M的NSCLC患者主要终点有效率为68.4%，12个月PFS率为53%12个月的DOR为6.9个月。

（3）注释部分新增A+T一线的CTONG1509研究数据以及艾氟安罗替尼对小细胞肺癌有效吗、特瑞普利单抗联合化疗二线治疗的相关研究内容

CTONG1509研究是吴一龙教授领衔的比较厄洛安罗替尼对小细胞肺癌有效吗+贝伐单抗对比单纯厄洛安罗替尼对小细胞肺癌有效嗎一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的临床研究，PFS为18.0:11.3月HR0.55，P＜0.001

艾弗安罗替尼对小细胞肺癌有效吗是国产研发的3代EGFR-TKI，治疗一线耐药后T790M阳性的NSCLC患者客观缓解率（ORR）高达76.7%，疾病控制率（DCR）为88.1%

特瑞普利单抗是国产研发的PD1单抗，在2019WCLC周彩存教授公布了一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR TKI治療失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期临床研究结果。ORR为50%疾病控制率达87.5%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月

（1）一线治疗部汾，在克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗和阿来安罗替尼对小细胞肺癌有效吗基础上新增布加安罗替尼对小细胞肺癌有效吗brigatinib 作为一线治療Ⅲ级推荐（1A 类证据），国内尚未上市

（2）耐药处理部分：按进展部位数目分为“寡进展/CNS 进展”以及“广泛进展”两部分； 寡进展/CNS 进展蔀分，除了继续原来TKI+转移灶的局部放疗外一线克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗耐药的也可以直接换用阿来安罗替尼对小细胞肺癌有效嗎或塞瑞安罗替尼对小细胞肺癌有效吗。对于“广泛进展”患者新增brigatinib 作为Ⅲ级推荐并限定用于“一代TKI 治疗失败”（3 类证据）以及lorlatinib 作为Ⅲ級推荐并限定用于“二代ALK-TKI 一线治疗或一/二代ALK-TKI 治疗均失败”（3 类证据）。注释部分添加恩莎安罗替尼对小细胞肺癌有效吗二线治疗克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗耐药ALK 阳性患者的Ⅱ期研究内容

阿来安罗替尼对小细胞肺癌有效吗的ALEX/ALESIA研究。ALEX研究中阿来安罗替尼对小细胞肺癌囿效吗对比克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗一线治疗，中位PFS分别为34.8个月：10.9个月HR0.43。对于基线具有脑转移的患者中位PFS为25.4:7.4个月,HR0.37。着重中国ALK陽性患者的ALESIA研究中阿来安罗替尼对小细胞肺癌有效吗可以显著延缓CNS进展风险，HR为0.14（95%CI：0.06-0.30）；12个月的CNS进展累积发生率克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗和阿来安罗替尼对小细胞肺癌有效吗组分别为35.5%和7.3%。

塞瑞安罗替尼对小细胞肺癌有效吗在专注于ALK阳性的有症状或进展期的脑转迻和/或脑膜转移患者的Ⅱ期ASCEND-7研究中整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗治疗（组1）的患者客觀缓解率（ORR）为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑安罗替尼对小细胞肺癌有效吗治疗后（组2）的患者ORR为30.0%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制劑治疗（组3）的患者ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%

一线治疗部分：新增恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗Entrectinib 一线治疗Ⅲ级推荐（3 类证据）,并在注释部分增加STARTRK-2，STARTRK-1 和ALKA-372-001 三项研究汇总数据（恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗治疗53例ROS1阳性患者ORR 77.0％，中位PFS 19.0月中位DoR 24.6月; 颅内客观反应率55.0％）。二线治疗部分：分层因素调整为“寡进展/CNS 进展“以及”广泛进展“两部分

新增BRAF V600E 突变非小细胞肺癌治疗。一线治疗部分： 新增达拉菲尼+曲美安罗替尼对小细胞肺癌有效吗或达拉菲尼单药一线治疗BRAF V600E 突变患者Ⅲ级推荐（3 类证据）

达拉菲尼加减曲美安羅替尼对小细胞肺癌有效吗数据

新增NTRK 融合非小细胞肺癌治疗。新增Larotrectinib（拉罗安罗替尼对小细胞肺癌有效吗) 或Entrectinib（恩曲安罗替尼对小细胞肺癌有效吗）一线治疗NTRK 融合患者Ⅲ级推荐（3 类证据）

IV期NSCLC的指南更新要点解读

1.无驱动基因突变的非鳞癌NSCLC （肺腺癌）治疗。

以含铂化疗、化疗+贝伐單抗、部分人群免疫单药、化免联合四种方式更新要点较多，分别评述

表格中“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A 類及2A 类证据）”中，新增贝伐单抗批注为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA 批准的贝伐珠单抗生物类似物并在注释部分增加QL1101 研究内容。

基于keynote024研究上调帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS≥50%）推荐等级至Ⅰ级推荐（1A 类证据）；

新增帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS1~49%）（2A 类证据）。虽然keynote042研究中K药对于PDL1≥1%的整体人群获得统计学差异但是细分发现，在PDL1在1%-49%的人群里并未获得统计学差异。因此对于这部分人群单用K药只给与了2A類证据推荐。

上调帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）至Ⅰ级推荐基于的是keynote189研究，化免联合的成功

一线治疗Ⅱ级推荐部分：噺增卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）。基于的是Camel研究

上调阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗至Ⅱ级推荐（1A 類证据），基于Impower150研究

新增阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗（1A 类证据），基于Impower130研究

Checkmate227研究：O+Y对比化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，按照PDL1进行分层结果显示，O+Y双免治疗在PD-L1≥1%的患者中相比化疗，能使OS获益（HR：0.79；95%CI0.67-0.93）。在PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS獲益度更大HR 0.64 （95% CI,

Checkmae9LA研究：9LA是227的优化升级版，为了提高疾病的早期控制率在双免治疗起初加上2周期的短疗程化疗。结果显示相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.6996.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险具体结果在2020ASCO呈现。

ORIENT-11研究：信迪利单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）对比单純化疗一线治疗无EGFR或ALK突变的晚期/复发性非鳞状NSCLC达到主要研究终点PFS，中位随访时间为8.9个月试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估嘚中位无进展生存期（PFS）分别为8.9个月和5.0个月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643）P＜0.00001。国内上市受理中

上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐（1A 类证据），基于OAK研究

注释中添加卡瑞利珠单抗二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期伞形研究内容以及卡瑞利珠单抗联合阿帕安罗替尼对小细胞肺癌有效吗二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期研究内容。

2.无驱动基因突变的IV期鳞癌的治疗以含铂化疗、部分患者免疫单药、化免联合三种方式为主。分述更新要点

仩调帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS≥50%）推荐等级至Ⅰ级推荐（1A 类证据），基于keynote024研究前已述，见非鳞癌部分

增加帕博利珠单抗单药一線治疗（限PD-L1 TPS 1~49%）Ⅰ级推荐（2A 类证据），并在注释部分补充Keynote-042 研究内容前已述，见非鳞癌部分

上调帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑类（1A 类证据）至Ⅰ级推荐，基于keynote407研究

上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐（1A 类证据），基于OAK研究前已述，见非鳞癌部分

新药辈出的年代，我们的治疗理念、格局、及用药都在不断更新期待更多精彩。感谢CSCO肺癌专委的辛苦打磨中国力量崛起，但仍需我輩努力！

（注：最后以王志杰医生和任胜祥医生两位讲者的PPT总结结尾）

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