专利名称：用作给药生物活性剂的辅助剂的非α位上的氨基酸二酰胺的制作方法技术领域：本发明涉及用作给药生物活性组分的辅助剂的非α位上的新的氨基酸二酰胺。本发明化合物有助于肝素、低分子量肝素、非常低分子量肝素以及其它葡糖胺基聚糖和衍生物的口服、十二指肠内、结肠内和经肺的给药。背景技术：肝素目前被用于预防和治疗深静脉血栓的胃肠外给药。肝素和相关衍生物在胃肠道中由于酸或酶的水解而无效或被破坏。另外，分子的大小和离子电荷可阻止吸收。
各种辅助剂(例如非离子表面活性剂)已被用于改善肝素的口服吸收。近来，改性的氨基酸已被用来促进各种生物剂特别是肝素的给药(WO 98/34632，WO 01/51454，WO 97/36480)。
这些化合物本质上衍生自4-氨基-苯基丁酸 结构A和各种酰胺例如 结构B
特别是下面的衍生物 结构C主要是其中n＝2和n＝5的那些衍生物(WO 97/36480)被要求作为促进生物产物口服吸收的物质。
发明描述在其对于肝素口服吸收所做的研究框架内，本申请人发现了新的一系列化学产物，所述产物能够促进并显著提高肝素及其低分子量衍生物的口服吸收，尤其是经由结肠给药的吸收。
这些产物具有以下结构 其中n＝2-8其中R1选自官能团烷基、卤素、NO2、OH、OCH3，所述官能团是单独的或联合存在的，R2选自官能团H、烷基、卤素、NO2、OH、OCH3。
这些产物是新的。本申请人所进行的研究已经证明了结构的新颖性。事实上，本申请人已经能够证明，本申请人合成的产物(结构C，n＝3(实施例1)和n＝5(实施例2)在大鼠中对低分子量肝素(贝米肝素(bemiparin))的结肠吸收没有影响。同样，本申请人合成的具有结构D(n＝3(实施例3))
结构D的产物对贝米肝素的结肠吸收没有影响(见表1)。
表1显示了在大鼠中结肠内给药贝米肝素和贝米肝素与实施例1、2和3的化合物的组合后，血浆中的抗Xa活性/ml，如表中所示
(表1)这些结果有助于说明本发明产物的O与H原子之间的氢键的重要性。
本发明的另一特征涉及R1取代基的性质和位置以及链长(n值)的重要性。
本申请人还发现，在3位上具有Cl或NO2取代基的衍生物具有与在1位上具有OH的衍生物至少一样的活性。
在本发明产物中，优选的化合物是与n＝3以及与OH(实施例4)、Cl(实施例17)、NO2(实施例11)取代基相对应的那些化合物。
本发明产物可以以酸形式或生物学可接受的可溶性盐的形式，或者含有肝素或者肝素衍生物(酯、酰胺、寡糖等)以及因其良好功能而众所周知的辅助剂(聚乙二醇、藻酸盐、脱乙酰壳多糖和衍生物、丙二醇、carbopol等)的药物组合物的形式使用。
一种优选的组合物包含将上述一种产物与低分子量肝素例如贝米肝素，所述组合物口服用于预防和治疗静脉和动脉血栓形成。
本发明产物的另一应用包括将其与肝素的任何非抗凝血衍生物结合，口服用于病症例如炎症、变态反应和癌症。
一般情况下，本发明产物提高了葡糖胺基聚糖和葡糖胺基聚糖寡糖的口服吸收，特别是经由结肠途径的吸收。
在下面所述实验模型中对本发明产物的特性进行研究，包括在大鼠中测定具有平均分子量约为3,500道尔顿和抗-Xa活性约为100单位/mg的低分子量肝素—贝米肝素的结肠内吸收。
特别是对于实施例4(见图1)、11和17(见图2)的产物来说，所获得的结果显示了通过血浆抗-Xa活性来衡量的肝素吸收的强增加。
图1显示了大鼠中贝米肝素和实施例4、5和9的化合物的结肠内吸收，其显示于下。
图2显示了大鼠中实施例10、11和17的化合物的结肠内吸收，其显示于下。
通过非常低分子量肝素RO-14(2,500道尔顿，80-100单位抗-Xa/mg)的结肠内吸收的研究，证明了本发明产物的另一优点和它们作为提高由肝素衍生的寡糖的口服吸收的辅助剂的益处。药物组合物RO-14+实施例4产物(见图3)显示了高而持久的抗-Xa活性。
图3显示了大鼠中药物组合物RO-14+实施例4产物的结肠内吸收。
下面提供一系列实施例以便阐明本发明，而不是限制本发明的范围。这些实施例描述了下面所示化合物1-22的制备方法，以及它们对低分子量肝素—贝米肝素的结肠内吸收的提高效果。
实施例14-[4-(羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物1) (化合物1)向4.41g(18.69mmol)4-(4-氨基苯甲酰基氨基)丁酸甲酯溶解于80ml乙酸乙酯中的溶液中，缓慢加入溶解于10ml乙酸乙酯中的2.49g(15.97mmol)2-羟基苯甲酰氯。然后加入1.61g(15.97mmol)三乙胺，并将反应混合物保持在室温24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入40ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到固体完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.48g(27％)4-[4-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.211-213℃IR(KBr).v3360，2970，2680，1700，1665，1620，1540，1510，855，770，750，695cm-11H NMR(DMSO，400MHz)δ1.75(m，2H，-CH2-)，2.27(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2-CO-)，3.27(m，2H，-CH2-N-)，6.97(m，2H，)，7.43(m，1H，芳族)，7.79(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.94(m，1H，芳族)，8.39(t，1H，J＝5.3Hz，-NH-CH2-)，10.51(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(DMSO，100MHz)24.6，31.6，38.6，117.2，117.9，119.1，119.8，127.9，129.3，129.9，133.7，140.7，158.0，165.6，166.4，174.2ppmMS m/z(％)342(M+，4)，324(5)，239(19)，204(18)，168(21)，120(100)，92(19)，65(33)C18H18N2O5的元素分析计算值％C＝63.15；％H＝5.30；％N＝8.18实测值％C＝63.10；％H＝5.32；％N＝8.04实施例26-[4-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]己酸(化合物2) (化合物2)向2.81g(10.64mmol)6-(4-氨基苯甲酰基氨基)己酸甲酯溶解于50ml乙腈中的溶液中，缓慢加入溶解于5ml乙腈中的1.42g(9.10mmol)2-羟基苯甲酰氯。然后加入0.92g(9.10mmol)三乙胺，并将反应混合物保持在室温24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到固体完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.11g(33％)6-[4-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]己酸，为白色固体。
M.P.201-203℃IR(KBr)v3330，3050，2950，2680，2570，1700，1675，1600，1540，855，770，750cm-11H NMR(DMSO，400MHz)δ1.32(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.51(m，4H，-CH2-CH2-CH2-)，2.20(t，2H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.23(m，2H，-CH2-N-)，6.97(m，2H，芳族)，7.43(m，1H，芳族)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.93(m，1H，芳族)，8.35(t，1H，J＝5.1Hz，-NH-CH2-)，10.51(s，1H，-NH-Ph)，11.62(s，1H，-OH)，11.95(s，1H，-COOH)ppm13C NMR(DMSO，100MHz)δ14.2，24.5，25.5，28.6，34.1，60.3，68.5，114.3，125.9，164.1，173.5ppmMS m/z(％)263(M-18，3)，236(4)，218(2)，172(5)，143(20)，115(16)，97(49)，69(100)，55(49)，41(65)C20H22N2O5的元素分析计算值％C＝64.85；％H＝5.99；％N＝7.56实测值％C＝64.51；％H＝5.86；％N＝7.45实施例34-[3-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物3) (化合物3)向2.60g(11.00mmol)4-(3-氨基苯甲酰基氨基)丁酸甲酯溶解于25ml乙酸乙酯中的溶液中，缓慢加入溶解于5ml乙酸乙酯中的1.40g(10.00mmol)2-羟基苯甲酰氯。然后加入1.00g(10.00mmol)Et3N(三乙胺)，并将反应混合物保持在室温24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入40ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.60g(48％)4-[3-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.172-174℃IR(ATR)v3291，2940，1714，1611，1551，1455，1335，1232，1214，878，817，735cm-11H NMR(DMSO，400MHz)δ1.77(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2-)，2.28(t，2H，J＝7.4Hz，-CH2-CO-)，3.28(m，2H，-CH2-N-)，6.97(m，2H，芳族)，7.43(m，2H，芳族)，7.59(m，1H，芳族)，7.87(m，1H，芳族)，7.98(m，1H，芳族)8.12(m，1H，芳族)，8.50(t，1H，J＝5.0Hz，-NH-CH2-)，10.50(s，1H，-NH-)ppm13C NMR(DMSO，100MHz)δ24.5，31.2，38.7，117.3，117.4，119.1，120.2，122.7，123.5，128.6，129.1，133.8，135.4，138.2，158.5，166.1，166.7，174.2ppmMS m/z(％)238(M+-104，61)，210(3)，186(2)，160(3)，137(9)，119(100)，120(30)，92(50)，91(12)，65(31)C18H18N2O5的元素分析计算值％C＝63.14；％H＝5.31；％N＝8.18实测值％C＝63.01；％H＝5.23；％N＝8.21实施例44-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物4) (化合物4)向20.36g(91.71mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在200ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入42.33g(391.92mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中并加入11.87g(117.57mmol)三乙胺和15.52g(78.38mmol)乙酰基水杨酰氯溶解于20ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入200ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到21.66g(81％)4-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.173-174℃IR(ATR)v3322，2925，2852，1688，1652，1633，1597，1529，1448，1260，1228，756cm-11H NMR(DMSO，400MHz)δ1.76(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2-)，2.28(t，2H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.27(m，2H，-CH2-N-)，6.96(m，2H，芳族)，7.20(m，1H，芳族)，7.42(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.68(m，1H，芳族)，7.83(m，1H，芳族)8.48(m，1H，芳族)，8.50(t，1H，J＝5.0Hz，-NH-CH2-)，11.62s宽，1H，-OH)，12.03(s宽，1H，-COOH)，12.19(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(DMSO，200MHz)δ24.2，31.1，38.9，117.2，117.9，119.3，121.7，123.1，123.3，128.1，129.2，131.3，133.7，137.8，158.1，165.5，168.1，174.2ppmMS m/z(％)342(M+，5)，265(4)，239(100)，222(11)，121(50)，120(64)，119(62)，92(54)，77(10)，65(53)，39(39)C18H18N2O5的元素分析计算值％C＝63.15；％H＝5.30；％N＝8.18实测值％C＝63.15；％H＝5.38；％N＝8.15实施例55-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]戊酸(化合物5) (化合物5)向1.61g(6.81mmol)5-(2-氨基苯甲酰基氨基)戊酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入1.41g(11.94mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中并加入0.88g(8.73mmol)三乙胺和1.15g(5.82mmol)乙酰基水杨酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入20ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.26g(61％)5-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]戊酸，为白色固体。
M.P.168-170℃IR(ATR)v3310，1698，1648，1626，1597，1521，1269，1223，1139，746cm-11H NMR(400MHz，DMSO)δ1.54(m，4H，-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2.21(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2-CO)，3.26(m，2H，-CH2-N-)，6.97(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.40(m，1H，芳族)，7.51(m，1H，芳族)，7.67(m，1H，芳族)，7.84(m，1H，芳族)，8.47(m，1H，芳族)，8.72(t，1H，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，11.62(s，1H，-OH)，11.98(s，1H，-COOH)，12.18(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ22.0，28.3，33.3，38.9，117.2，118.0，119.3，121.74，123.2，123.5，128.0，129.3，131.3，133.7，137.8，158.0，165.5，168.0，174.4ppmMS m/z(％)356(M+，1)，337(9)，239(72)，119(100)，99(18)，92(59)，77(15)，65(48)，41(25)C19H20N2O5的元素分析计算值％C＝64.04；％H＝5.66；％N＝7.86实测值％C＝63.90；％H＝5.69；％N＝7.75实施例68-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]辛酸(化合物6) (化合物6)向2.00g(7.20mmol)8-(2-氨基苯甲酰基氨基)辛酸在25ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入1.36g(12.60mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中并加入0.93g(9.22mmol)三乙胺和1.21g(6.15mmol)乙酰基水杨酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入20ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水并用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.41g(58％)8-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]辛酸，为白色固体。
M.P.124-125℃IR(ATR)v3310，2931，2855，1698，1654，1627，1585，1526，1495，1448，1409，1361，1315，1268，1222，1196，1168cm-11H NMR(400MHz，DMSO)δ1.25(m，6H，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)，1.46(m，4H，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2.14(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2-CO)，3.23(m，2H，-CH2-N-)，6.95(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.41(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.84(m，1H，芳族)，8.44(m，1H，芳族)，8.67(t，1H，J＝5.7Hz，-NH-CH2-)，11.61(s，1H，-OH)，11.90(s，1H，-COOH)，12.13(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ24.5，26.4，28.50，28.52，28.8，33.6，39.2，117.2，117.9，119.3，121.8，123.2，123.8，128.0，129.2，131.2，133.7，137.7，158.1，165.5，167.9，174.5ppmMS m/z(％)398(M+，1)，379(3)，351(2)，278(5)，251(6)，239(94)，197(9)，137(11)，119(100)，100(17)，92(51)，77(8)，65(37)，41(20)C19H20N2O5的元素分析计算值％C＝66.32；％H＝6.58，％N＝7.03实测值％C＝66.03；％H＝6.47；％N＝7.05实施例76-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]己酸(化合物7) (化合物7)向0.30g(1.20mmol)6-(2-氨基苯甲酰基氨基)己酸在5ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入0.23g(2.10mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。把烧瓶置于冰浴中并加入0.15g(1.53mmol)三乙胺和0.20g(2.05mmol)2-乙酰基水杨酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入10ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.24g(62％)6-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]己酸，为白色固体。
M.P.165-167℃IR(ATR)v3348，2923，2853，1688，1595，1523，1493，1414，1360，1272，903，815，759cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.31(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.51(m，4H，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2.17(t，2H，J＝7.4Hz，-CH2-CO-)，3.24(m，2H，-CH2-NH-)，6.96(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.41(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.66(m，1H，芳族)，7.84(m，1H，芳族)，8.46(m，1H，芳族)，8.69(s宽，1H，-NH-CH2-)，11.61(s，1H，-OH)，11.93(s，1H，-COOH)，12.16(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，26.0，28.5，33.6，39.1，117.2，118.0，119.3，121.8，123.2，123.7，128.0，129.3，131.2，133.7，137.7，158.0，165.4，167.9，174.4，ppmMS m/z(％)352(M+-18，3)，351(4)，265(3)，251(9)，239(56)，211(6)，132(7)，119(100)，102(5)，92(62)，77(15)，65(52)，41(26)C20H22N2O5的元素分析计算值％C＝64.85；％H＝5.99；％N＝7.56实测值％C＝64.57；％H＝5.93；％N＝7.57实施例84-[2-(2-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物8) (化合物8)
向3.90g(17.50mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在40ml无水乙酸乙酯内的悬浮液中，加入溶解于5ml无水乙酸乙酯中的3.26g(17.56mmol)2-硝基苯甲酰氯和1.76g三乙胺。将反应混合物在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到固体完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取产物。低压除去溶剂，并将粗产物与无水乙醚混合，获得白色固体。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到3.34g(51％)4-[2-(2-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.142-144℃IR(ATR)v3348，2923，2853，1688，1595，1523，1493，1414，1360，1272，903，815，759cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.73(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.26(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2-CO-)，3.24(m，2H，-CH2-NH-)，7.24(m，1H，芳族)，7.56(m，1H，芳族)，7.80(m，4H，芳族)，8.10(m，1H，芳族)，8.38(m，1H，芳族)，8.82(s宽，1H，-NH-CH2-)，12.02(s，1H，-COOH)，12.06(s，1H，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ24.1，31.0，38.6，120.8，121.6，123.6，124.6，128.2，128.3，131.5，131.98，132.02，134.1，138.3，147.1，163.3，168.1，174.1ppmMS m/z(％)371(M+，4)，353(6)，268(26)，236(49)，208(36)，150(54)，134(100)，120(55)，119(55)，104(39)，90(47)，76(57)，44(58)C18H17N3O6的元素分析计算值％C＝58.22；％H＝4.61；％N＝11.32实测值％C＝58.15；％H＝4.55；％N＝11.35实施例93-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丙酸(化合物9) (化合物9)
向0.5g(2.40mmol)3-(2-氨基苯甲酰基氨基)丙酸在10mL无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入0.45g(4.20mmol)氯化三甲基硅烷并将反应在氩气氛下回流2小时。然后把烧瓶置于冰浴中并加入0.31g(3.07mmol)三乙胺和0.40g(2.05mmol)2-乙酰基水杨酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.37g(56％)3-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丙酸，为白色固体。
M.P.200-202℃IR(ATR)v3331，3051，2657，1718，1649，1626，1593，1523，1269，1225，904，853，749cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ2.52(t，2H，J＝7.4Hz，-CH2-CO-)，3.46(m，2H，-CH2-NH-)，6.97(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.41(m，1H，芳族)，7.51(m，1H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.85(m，1H，芳族)，8.45(m，1H，芳族)，8.79(s宽，1H，-NH-CH2-)，11.61(s，1H，-OH)，12.15(s，1H，-COOH)，12.25(s，1H，-NH-Ph)，ppm13C NMR(200MHz，DMSO)；δ35.4，35.5，117.2，118.02，119.3，121.7，123.1，123.2，128.0，129.4，131.4，131.7，137.8，157.9，165.3，168.1，172.7ppmMS m/z(％)328(M+，6)，293(3)，250(5)，239(100)，208(20)，119(65)，92(50)，65(60)，44(42)C17H16N2O5的元素分析计算值％C＝62.19；％H＝4.91；％N＝8.53实测值％C＝61.82；％H＝4.72；％N＝8.39实施例102-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]乙酸(化合物10)
(化合物10)向4.74g(24.44mmol)2-(2-氨基苯甲酰基氨基)乙酸在40ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入5.05g(4.28mmol)氯化三甲基硅烷并将反应回流5小时。然后将烧瓶置于冰浴中并加入3.16g(31.32mmol)三乙胺和4.13g(20.88mmol)乙酰基水杨酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入40ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到3.54g(54％)2-[2-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基]乙酸，为白色固体。
M.P.222-224℃IR(ATR)v3286，2978，1730，1650，1627，1598，1584，1526，1242，900，835，752cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ3.95(d，2H，J＝4.9Hz，-CH2-)，6.97(m，2H，芳族)，7.21(m，1H，芳族)，7.41(m，1H，芳族)，7.55(m，1H，芳族)，7.80(m，2H，芳族)，8.52(m，2H，芳族)，9.07(s宽，1H，-NH-CH2-)，11.58(s，1H，-OH)，12.18(s，1H，-COOH)，12.70(s，1H，-NH-Ph)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ41.2，117.2，118.0，119.3，121.8，122.3，123.2，128.1，129.3，131.8，133.7，138.1，157.9，165.4，168.4，171.0ppm.
MS m/z(％)278(M+-36，16)，239(37)234(17)，195(14)，107(9)，119(100)，92(36)，77(22)65(28)，50(19)C20H22N2O5的元素分析计算值％C＝61.14；％H＝4.49；％N＝8.91实测值％C＝60.90；％H＝4.42；％N＝8.98实施例114-[2-(2-羟基-4-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物11)
(化合物11)向1.00g(4.50mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入4.50g(38.50mmol)氯化三甲基硅烷并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中并加入0.58g(5.70mmol)三乙胺和0.77g(38.50mmol)2-羟基-4-硝基苯甲酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低除去溶剂，向粗产物中加入30ml10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.50g(34％)4-[2-(2-羟基-4-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为黄色固体。
M.P.209-211℃IR(ATR)v.3378，2939，1702，1592，1520，1449，1420，1347，1326，1300，1259，1232，1215，1162，813，748，737cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.75(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.28(t，1H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.26(m，2H，-CH2-N-)，7.20(m，1H，芳族)，7.52(m，1H，芳族)，7.66(m，1H，芳族)，7.74(m，2H，芳族)，8.10(m，1H，芳族)，8.49(m，1H，芳族)，8.71(t，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，12.12(s，2H，-OH，-COOH)，12.30(s，1H，-NH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，111.4，113.6，121.1，123.5，124.0，125.4，128.1，131.2132.1，137.4，149.9，156.8，162.5，167.8，174.2ppmMS m/z(％)284(M+-103，55)，253(4)，238(16)，222(1)，211(2)，182(8)，154(9)，146(13)，119(90)，92(47)，63(48)，53(21)，30(100)C18H17N3O7的元素分析计算值％C＝55.81；％H＝4.42；％N＝10.85实测值％C＝55.79；％H＝4.44；％N＝10.74实施例124-[2-(2-羟基-5-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物12)
(化合物12)向1.00g(4.50mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入4.50g(38.50mmol)氯化三甲基硅烷并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入0.58g(5.70mmol)三乙胺和0.77g(38.50mmol)2-羟基-5-硝基苯甲酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过在二氧杂环己烷/H2O中重结晶来纯化。这样就得到0.99g(67％)4-[2-(2-羟基-5-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.239-241℃IR(ATR)v3315，3079，2626，1695，1651，1631，1584，1373，1334，1218，831，756，746cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.75(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.28(t，1H，J＝6.8Hz，-CH2-CO-)，3.26(m，2H，-CH2-N-)，7.15(m，1H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.53(m，1H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.26(m，1H，芳族)，8.45(m，1H，芳族)，8.70(m，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，8.76(m，1H，芳族)，12.09(s，2H，-OH，-COOH)，12.90(s，1H，-NH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，117.9，119.8，122.2，123.5，124.3，127.2，128.1，128.5，131.1，137.3，139.7，162.0.162.3，167.8，174.2ppmMS m/z(％)369(M+-18，1)，352(10)，335(1)，311(3)，296(3)，284(31)，253(11)，237(3)，209(6)，166(6)，137(8)，119(74)，92(55)，63(43)，42(56)，41(72)，30(100)C18H17N3O7的元素分析计算值％C＝55.81；％H＝4.42；％N＝10.85实测值％C＝55.89；％H＝4.50；％N＝10.80
实施例134-[2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物13) (化合物13)向1.00g(4.50mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入4.50g(38.50mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入0.58g(5.70mmol)三乙胺和0.71g(38.5mmol)2-羟基-4-甲氧基苯甲酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.54g(38％)4-[2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.201-203℃IR(ATR)v3306，2939，1711，1643，1622，1582，1524，1508，1438，1383，1244，1208，1178，1144，964，830，751，671cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.76(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.29(t，1H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.29(m，2H，-CH2-N-)，3.78(s，3H，-CH3)，6.48(m，1H，芳族)，6.58(m，1H，芳族)，7.17(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.71(m，1H，芳族)，7.76(m，1H，芳族)，8.45(m，1H，芳族)，8.77(1，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，12.05(s，2H，-OH，-NH)，12.22(s，1H，-COOH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，55.4，101.3，106.7，109.9，121.5，122.6，122.9，128.1，129.9，131.5，138.1，160.9，163.8，166.0，168.2，174.2ppmMS m/z(％)372(M+，3)，353(2)，269(84)，228(16)，222(17)，182(4)，151(100)，120(58)，119(59)，92(47)，65(24)，52(12)，30(53)C19H20N2O6的元素分析计算值％C＝61.28；％H＝5.41；％N＝7.52
实测值％C＝60.89；％H＝5.37；％N＝7.40实施例144-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物14) (化合物14)向1.00g(4.50mmol)of 4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入4.50g(38.50mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入0.58g(5.70mmol)三乙胺和0.71g(38.5mmol)2-羟基-5-甲氧基苯甲酰氯溶解于10mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低温除去溶剂，向粗产物中加入30ml10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶纯化(EtOH/H2O)。这样就得到0.791g(56％)4-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.191-193℃IR(ATR)v3330，2877，1702，1593，1523，1494，1473，1449，1419，1356，1328，1306，1266，1205，1188，1174，1047，931，792，746，687cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.76(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.28(t，1H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.27(m，2H，-CH2-N-)，3.73(s，3H，-CH3)，6.91(m，1H，芳族)，7.04(m，1H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.38(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.76(m，1H，芳族)，8.46(m，1H，芳族)，8.70(1，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，11.10(s，1H，-OH)，12.03(s，1H，-NH)，12.09(s，1H，-COOH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，55.4，112.8，118.1，118.3，120.5，121.7，123.1，123.8，128.0，131.2，137.7，151.6，151.9，164.8，168.0，174.2ppmMS m/z(％)372(M+，5)，353(3)，269(100)，254(88)，198(11)，150(20)，120(55)，119(45)，92(50)，79(33)，65(29)，52(21)，30(51)
C19H20N2O6的元素分析计算值％C＝61.28；％H＝5.41；％N＝7.52实测值％C＝61.21；％H＝5.40；％N＝7.47实施例154-[2-(4-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物15) (化合物15)向2.14g(9.63mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在40ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入1.83g(16.87mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.24g(12.33mmol)三乙胺和1.53g(8.22mmol)4-硝基苯甲酰氯在10ml无水乙酸乙酯中的悬浮液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过在二氧杂环己烷/H2O中重结晶来纯化。这样就得到1.33g(43％)4-[2-(4-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.206-208℃IR(ATR).v3282，3090，1731，1655，1626，1597，1558，1517，1444，1417，1399，1350，1326，1297，1258，1227，1166，854，836，766，715cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.77(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.29(t，1H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.31(m，2H，-CH2-N-)，7.24(m，1H，芳族)，7.58(m，1H，芳族)，7.85(m，1H，芳族)，8.14(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.42(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.58(m，1H，芳族)，8.46(m，1H，芳族)，8.91(t，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，12.06(s，1H，-NH)，12.72(s，1H，-COOH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.1，31.0，38.9，120.5，120.8，123.4，124.1，128.2，128.5，132.2，138.8，140.1，149.4，162.7，168.5，174.2ppmMS m/z(％)371(M+，5)，353(3)，334(1)，269(22)，268(29)，253(6)，238(59)，224(9)，150(23)，146(23)，120(50)，119(100)，104(39)，92(69)，76(48)，64(29)，50(27)，30(50)C18H17N3O6的元素分析计算值％C＝58.22；％H＝4.61；％N＝11.32实测值％C＝58.15；％H＝4.65；％N＝11.10实施例164-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物16) (化合物16)向2.14g(9.63mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.90g(82.39mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.25g(12.36mmol)三乙胺和1.40g(8.24mmol)4-甲氧基苯甲酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶
(EtOH/H2O)纯化。这样就得到2.32g(79％)4-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.172-174℃IR(ATR).v3320，2960，2837，1720，1630，1592，1532，1509，1446，1301，1254，1167，1096，1025，841，748cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.79(m，1H，-CH1-CH21-CH21-)，2.31(t，0H，J＝7.4Hz，-CH21-CO-)，3.33(m，1H，-CH21-N-)，3.83(s，2H，-CH22)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz芳族)，7.16(m，0H，芳族)，7.53(m，0H，芳族)，9(m，1H，芳族)，7.89(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.65(m，1H，芳族)，8.87(t，J＝5.4Hz，-NH-CH32-)，12.08(s，1H，-NH)，12.49(s，1H，-COOH)ppm13C-NMR(100MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，55.5，114.2，120.0，120.1，122.4，126.7，128.2，128.8，132.1，139.7，162.2，163.9，168.7，174.2ppmMS m/z(％)356(M+，4)，338(9)，319(3)，253(19)，252(18)，238(5)，209(5)，135(100)，119(35)，107(7)，92(22)，74(28)，64(11)，50(7)，41(10)C19H20N2O5的元素分析计算值％C＝64.04；％H＝5.66；％N＝7.86实测值％C＝63.97；％H＝5.63；％N＝7.79实施例174-[2-(4-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物17) (化合物17)向2.00g(9.01mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.36g(77.00mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.17g(11.55mmol)三乙胺和1.35g(7.70mmol)4-甲氧基苯甲酰氯溶解于10ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.79g(65％)4-[2-(4-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.182-184℃IR(ATR).v3069，2939，1692，1672，1628，1592，1525，1491，1444，1332，1310，1284，1259，1222，1180，1110，1096，1011，902，845，756，745cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.79(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.31(t，1H，J＝7.4Hz，-CH2-CO-)，3.32(m，2H，-CH2-N-)，7.18(m，1H，芳族)，7.54(m，1H，芳族)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.83(m，1H，芳族)，7.92(d，2H，J ＝8.5Hz，芳族)，8.61(m，1H，芳族)，8.89(t，J＝5.4Hz，-NH-CH2-)，12.07(s，1H，-NH)，12.61(s，1H，-COOH)ppm13C-NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.7，55.5，114.2，120.3，120.4，122.9，128.2，128.8，129.0，132.2，133.3136.9，139.3，163.3，168.6，174.2ppmMS m/z(％)360(M+，11)，342(4)，323(1)，258(30)，238(15)，213(6)，187(8)，162(6)，141(33)，139(100)，119(38)，111(56)，92(25)，75(20)，65(11)，41(11)C18H17ClN2O4的元素分析计算值％C＝59.92；％H＝4.75；％N＝7.76实测值％C＝59.71；％H＝4.77；％N＝7.72实施例184-[2-(4-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物18) (化合物18)向2.00g(9.00mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在40ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.36g(77.00mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.17g(11.50mmol)三乙胺和1.45g(7.70mmol)4-氯-2-羟基苯甲酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24分钟。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.35g(47％)4-[2-(4-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.205-206℃IR(ATR)v3319，3067，2936，1688，1583，1525，1494，1447，1408，1350，1330，1302，1261，1214，919，796，755cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.75(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.28(t，2H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.26(m，2H，-CH2-N-)，7.01(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.87(m，1H，芳族)，8.46(m，1H，芳族)，8.69(t，1H，J＝5.12Hz，-NH-CH2-)，12.07(s宽，3H，-OH，-COOH，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ24.3，31.1，38.6，116.6，117.8，119.3，121.9，123.2，123.9，128.0，131.1，131.7，137.3，137.6，158.4163.9，167.9，174.2ppm.
MS m/z(％)376(M+，2)，273(65)，238(17)，222(7)，155(25)，146(5)，120(39)，119(100)，99(13)，92(43)，63(27)，30(45)C18H17ClN2O5的元素分析计算值％C＝57.38；％H＝4.59；％N＝7.43实测值％C＝57.19；％H＝4.57；％N＝7.41实施例194-[2-(5-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物19) (化合物19)向2.30g(10.4mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在40ml无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入9.56g(88.50mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.34g(13.30mmol)三乙胺和1.67g(8.85mmol)5-氯-2-羟基苯甲酰氯溶解于5ml无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。将反应产物通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.95g(29％)4-[2-(5-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为白色固体。
M.P.222-223℃IR(ATR)v3315，2958，1693，1657，1594，1524，1479，1447，1360，1325，1303，1272，1213，914，812，749cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.75(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.28(t，2H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.26(m，2H，-CH2-N-)，7.01(m，2H，芳族)，7.18(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.63(m，1H，芳族)，7.83(m，1H，芳族)，8.43(m，1H，芳族)，8.67(t，1H，J＝5.5Hz，-NH-CH2-)，11.99(s宽，3H，-OH，-COOH，-NH-Ph)ppm13C NMR(200MHz，DMSO)δ24.2，31.1，38.6，118.9，120.5，122.3，122.8，123.3，124.3，128.0，129.4，131.6，132.9，137.4，155.8，163.1，167.8，174.2ppm.
MS m/z(％)376(M+，3)，273(100)，238(22)，155(18)，120(40)，119(80)，99(13)，92(46)，63(26)，30(35)C18H17ClN2O5的元素分析计算值％C＝57.38；％H＝4.59；％N＝7.43实测值％C＝57.27；％H＝4.58；％N＝7.41实施例204-[2-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物20) (化合物20)
向2.00g(9.01mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20mL无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.36g(77.00mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.17g(11.55mmol)三乙胺和1.35g(7.70mmol)2-氯苯甲酰氯溶解于5mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并且在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取数次。将有机相用无水MgSO4干燥并低压除去。将粗产物用乙醚洗涤数次，并且最后通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到1.27g(36％)4-[2-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为褐色固体。
M.P.110-112℃IR(ATR)v3308，1730，1659，1627，1598，1560，1513，1445，1433，1310，1287，1255，1168cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.73(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.26(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2-CO-)，3.24(m，2H，-CH2-N-)，7.21(m，1H，芳族)，7.51(m，4H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.79(m，1H，芳族)，8.53(m，1H，芳族)，8.82(s宽，1H，-NH-CH2-)，11.89(s，1H，-COOH)，12.05(s，1H，-NH)ppm13C NMR(100MHz，DMSO)δ24.1，31.1，38.6，120.4，121.1，123.3，127.6，128.2，128.9，129.8，130.2，131.7，132.0，136.3，138.5，164.3，168.2，174.1ppm.
MS m/z(％)360(M+，1)，342(7)，289(9)，269(8)，257(50)，213(57)，178(16)，139(97)120(22)，119(100)，111(60)，85(67)，75(81)，63(32)，50(63)，30(76)C18H17ClN2O4的元素分析计算值％C＝59.92；％H＝4.75；N＝7.76实测值％C＝59.95；％H＝4.77；％N＝7.68实施例214-[2-(2-溴苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物21) (化合物21)
向2.00g(9.01mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20mL无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.36g(77.00mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.17g(11.55mmol)三乙胺和1.68g(7.70mmol)2-溴苯甲酰氯溶解于5mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，过滤所得固体并用水以及用乙醚洗涤数次。最后，通过重结晶纯化。这样就得到1.95g(63％)4-[2-(2-溴苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.117-118℃IR(ATR)v3280，3176，1731，1654，1628，1598，1557，1510，1444，1428，1312，1286，1251，1166，743，664cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.74(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.26(t，2H，J＝7.3Hz，-CH2-CO-)，3.23(m，2H，-CH2-N-)，7.21(m，1H，芳族)，7.45(m，1H，芳族)，7.53(m，2H，芳族，7.61(m，1H，芳族)，8.53(m，1H，芳族)，8.81(t，1H，J＝5.28Hz，-NH-CH2-)，11.84(s，1H，-COOH)，12.03(s，1H，-NH)ppm13C NMR(100MHz，DMSO)δ24.1，31.1，38.6，118.6，120.4，121.1，123.3，128.1，128.2，128.7，131.7，132.0，133.2，138.5，138.6，165.2，168.1，174.2ppm.
MS C18H17N2O479Br m/z(％)404(M+，1)，303(32)，257(20)，238(20)，221(22)，185(100)，178(12)，157(31)143(26)，119(60)，90(31)，76(41)，50(39)C18H17BrN2O4的元素分析计算值％C＝53.35；％H＝4.23；N＝6.91实测值％C＝53.32；％H＝4.26；％N＝6.89实施例224-[2-(3-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸(化合物22) (化合物22)
向2.00g(9.01mmol)4-(2-氨基苯甲酰基氨基)丁酸在20mL无水二氯甲烷内的悬浮液中，加入8.36g(77.00mmol)氯化三甲基硅烷，并将反应回流5小时。然后把烧瓶置于冰浴中，并加入1.17g(11.55mmol)三乙胺和1.35g(7.70mmol)3-氯苯甲酰氯溶解于5mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应在冰浴中搅拌30分钟并在室温搅拌24小时。低压除去溶剂，向粗产物中加入30ml 10％NaOH，并继续搅拌混合物直到油状物完全消失为止。立即用浓盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取数次。将有机相用无水MgSO4干燥并低压除去。将粗产物用乙醚洗涤数次，并且最后通过重结晶(EtOH/H2O)纯化。这样就得到0.83g(30％)4-[2-(3-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基氨基]丁酸，为奶油色固体。
M.P.165-166℃IR(ATR)v 3307，3159，1741，1721，1669，1626，1589，1523，1447，1419，1326，1308，1256，1180，759cm-11H-NMR(400MHz，DMSO)δ1.78(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.30(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2-CO-)，3.30(m，2H，-CH2-N-)，7.21(m，1H，芳族)，7.56(m，1H，芳族)，7.65(m，1H，芳族)，7.71(m，1H，芳族)，7.84(m，2H，芳族)，7.91(m，1H，芳族)，8.57(m，1H，芳族)，8.88(t，1H，J＝5.3Hz，-NH-CH2-)，12.05(s，1H，-COOH)，12.57(s，1H，-Ph-NH)ppm13C NMR(100MHz，DMSO)δ24.1，31.1，38.6，120.4，121.1，123.3，127.6，128.2，128.9，129.8，130.2，131.7，132.0，136.3，138.5，164.3，168.2，174.1ppm.
MS m/z(％)360(M+，8)，323(5)，258(38)，238(41)，213(19)，139(100)120(64)，119(95)，111(96)，92(55)，75(40)，65(32)，50(28)，39(39)C18H17ClN2O4的元素分析计算值％C＝59.92；％H＝4.75；％N＝7.76实测值％C＝59.87；％H＝4.78；％N＝7.76按照下面的实验模型，在动物中对上述实施例的全部化合物的活性进行研究1.目的和基本原理在经由结肠内途径给药大鼠后，于存在或不存在辅助剂的情况下，评估试验产物的吸收。通过分析因子Xa抑制能力来测定血浆的浓度。使用大鼠是因为它是在这种类型测试中通常使用的动物之一。
2.试验方法的描述2.1.试验系统◆描述
威斯塔(Wistar)雄性鼠，得自委托的供应商。
◆重量200-250g◆龄期9-11周2.2.给药模型一次直肠内给药。
2.3.剂量水平和给药体积◆剂量水平30mg/kg试验产物+30mg/kg辅助剂◆给药体积1ml/kg2.4.载体在双蒸馏水中的25％(v/v)丙二醇。将试验产物与辅助剂一起(如果可适用)溶解后，用NaOH将pH调节至7.4。
3.5.试验方案使动物处于禁食状态大约18小时，同时动物可以自由获取水。
将动物随机分配到不同的实验组，每组保留一个动物作为备用。
在测试的当天，用氯胺酮麻醉后，经由结肠内途径给药来进行治疗。用连接到1-ml注射器的约8cm导管进行给药。将导管经由肛门全部导入结肠内，然后把试验产物缓慢给药到结肠内。
给药试验产物后，在图表中确定的时间内，在用氯胺酮麻醉的状态下，通过心内穿刺抽取柠檬酸盐化的血样(3.8％以1∶9的比例)。
血液离心3000rpm，10分钟，4℃。血浆冷冻(-20+5℃)直到确定抗因子Xa活性为止。
不接受治疗的对照组包括在内，只是在与治疗组同样的条件下抽取血样，将其看作抗Xa活性的基线值。
通过显色法(抗-FXa活性分析试剂盒)分析抗Xa活性。
3.结果的评估对于每一参数，计算每一试验组平均值的平均标准偏差(RSD)和标准误差。如果认为是充分的，则将得自不同试验组的值用统计学分析进行比较。权利要求
1.式(1)的非α位上的氨基酸二酰胺 n＝2-8(1)其中R1选自官能团烷基、卤素、NO2、OH、OCH3，所述官能团是单独的或联合存在的，且R2选自官能团H、烷基、卤素、NO2、OH、OCH3，所述氨基酸二酰胺可以用作给药生物活性剂的辅助剂。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有以下结构 n＝2-8(2)。
3.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有以下结构 n＝2-8(3)。
4.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有以下结构 n＝2-8(4)。
5.权利要求1-4的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含肝素寡糖和至少一种式(1)化合物。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含式(2)化合物和葡糖胺基聚糖寡糖。
7.权利要求5的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含式(3)化合物和葡糖胺基聚糖寡糖。
8.权利要求5的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含式(4)化合物和葡糖胺基聚糖寡糖。
9.权利要求5和6的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含至少一种下面结构的化合物 和贝米肝素。
10.权利要求5和7的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含至少一种下面结构的化合物 和贝米肝素。
11.权利要求5和8的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含至少一种下面结构的化合物 和贝米肝素。
12.前述权利要求任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含式(1)化合物和至少一种选自下列的活性剂肝素、硫酸皮肤素、condroitin sulphate、硫酸乙酰肝素和寡糖衍生物。
13.权利要求1-4任一项的化合物在制备抗血栓形成药物中的应用。
14.权利要求1-4任一项的化合物在制备用于治疗选自炎症、癌症和变态反应的疾病的药物中的应用。全文摘要
本发明涉及式(1)的非α位上的氨基酸二酰胺，其中R文档编号C07C235/64GK1829682SQ200480022040 公开日2006年9月6日 申请日期2004年7月23日 优先权日2003年7月28日发明者马尔迪吉安 J·萨基斯 申请人:罗维药品实验室股份有限公司