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胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜征求您的意见
编辑：张俊
总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）、《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第106号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织起草了《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请将修改意见于日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局。关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）一、关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药一致性评价有关事宜仿制药质量和疗效一致性评价办公室对《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第106号）中2018年底前须完成仿制药一致性评价的289个品种进行了梳理，首批选取了10个使用年代较长、作用机制相对明确、不良反应较确切，且体内吸收甚低或不吸收的品种（胃肠道局部作用药物）、以溶液形式服用的药物（电解质平衡用药）,且不适合开展以药动学参数为终点评价指标的人体生物等效性研究，建议通过加强处方工艺、提高质量标准、增加针对性的评价指标等研究的方式，开展一致性评价。现将具体品种和应开展的药学研究重点内容公布如下：品种可分为胃肠道局部作用药物和电解质平衡用药两类，分别为碳酸氢钠片、胶体果胶铋胶囊、枸橼酸铋钾颗粒、枸橼酸铋钾胶囊、枸橼酸铋钾片、蒙脱石散、聚乙二醇4000散、口服补液盐散（Ⅰ）、口服补液盐散（Ⅱ）、酚酞片。1．铋剂，包括枸橼酸铋钾颗粒、枸橼酸铋钾胶囊、枸橼酸铋钾片和胶体果胶铋胶囊。铋剂的临床作用机理是在胃酸环境中形成弥散性保护层或凝胶体覆盖于溃疡面上，从而起到保护胃粘膜、促进黏膜修复作用。对于此类品种的一致性评价工作，应重点关注以下几方面：（1）鉴于过量铋盐已知的毒副作用，应在现有原料药和制剂的质量标准中增加游离铋盐的限度控制；（2）应通过体内药物代谢动力学试验检测血液中铋盐浓度是否超过安全限度；（3）根据铋剂的作用机制，可在人工胃液中的黏度、胶体稳定性等方面对其进行体外评价研究。2．蒙脱石散，原料药为自然界矿石，其具有多孔性、层纹状结构及非均匀性电荷分布。通过对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素的吸附、抑制，起到缓解腹泻的治疗效果。本品在体内不吸收，最终连同所吸附的各种有毒物随消化道自身蠕动全部排出体外。对于蒙脱石散的一致性评价工作，应重点关注以下几方面：（1）应对本品的粒度、吸附力、方英石及其他杂质、有害元素―重金属（砷、铅）等方面进行研究，并适当增加控制指标,特别是体现其吸附能力的重要参数，如比表面积；（2）本品的沉降速度较快，为保证制剂服用完全，可考虑在质量标准中增加沉降体积比的指标对其进行控制。3．聚乙二醇4000散，通过氢键固定水分子，使肠内粪便含水量增加，从而缓解成人和8岁以上儿童便秘症状。药物代谢动力学研究证实聚乙二醇4000在体内不吸收，以原药形式排出体外。对于聚乙二醇4000散的一致性评价工作，应参考进口注册标准和国外类似品种的标准对其质量标准提高，重点关注平均分子量、乙二醇与二甘醇、含量等，特别是对分子量分布的控制，以保证分子量在较小的范围内波动。4．酚酞片，主要作用于结肠，通过刺激肠壁内神经使肠蠕动增加，同时可抑制水分吸收，从而达到产生缓泻的治疗效果,本品在体内吸收较低。对于酚酞片的一致性评价工作，应重点关注质量标准的提高,特别是增加对杂质（如：荧光母素）的控制,建立灵敏度高、专属性强的有关物质检查和含量测定方法。5．碳酸氢钠片，临床上用于中和胃酸，其在胃中迅速溶解并与胃酸反应，生成二氧化碳和水，体内基本无吸收。对于碳酸氢钠片的一致性评价工作，应重点提高其质量标准,关注碳酸氢钠片在人工胃液中的崩解时限，建立专属性强的含量测定方法。口服补液盐散（Ⅰ）、口服补液盐散（Ⅱ）用于调节体内水和电解质的平衡，使用时需溶解后配成溶液服用，以溶液形式进入体内。2006年世界卫生组织出台指导原则推荐使用口服补液盐散（Ⅲ）后，欧美日市场上口服补液盐散（Ⅰ）和（Ⅱ）基本上不再使用。由于口服补液盐散（Ⅰ）的处方不合理，建议仅保留处方相对合理的口服补液盐散（Ⅱ）。对于其一致性评价应重点关注以下几方面：（1）使用说明书的修订，如调节溶解水量，使其渗透压和葡萄糖含量在合理范围内；（2）提高其质量标准，应重点关注复溶后的酸碱度、各组分的含量测定等方面，同时应采用离子色谱法考察处方中各种无机盐组分可能带入的其他杂质离子，必要时增加对杂质离子的控制。已上市的放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品、药品类易制毒化学品和细胞毒类药品开展生物等效性试验时，若不变更处方工艺，申请人需登录国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站仿制药一致性评价试验备案平台，按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号；若需变更处方工艺，申请人需按照《药品注册管理办法》的有关规定申报补充申请，符合要求的，国家食品药品监督管理总局药品审评中心核发药物临床试验批件。上述药品的生物等效性试验应符合《药物临床试验的一般考虑指导原则》《麻醉药品和精神药品管理条例》等有关法规和技术指导原则要求。麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品需要进口参比制剂的，应在获得一次性进口批件后，申请进口准许证。 阅读原文更多精彩 >>> 上传我的文档
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灯盏花素缓释滴的制备及其初步药效学研究
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华中科技大学硕士学位论文 摘
要 固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新
型制剂技术。药物通过一定方法分散在一种无生理活性的载体中得到药物一载体的
固体分散物，药物在载体中的粒径可达到卜100nm歹本文采用纳米固体分散技术制
备了灯盏花素缓释滴丸，并对其微观结构和药效学进行了初步研究。本文完成的工
作主要包括以下几个方面：
1．灯盏花素缓释滴丸的制备与表征：正交试验筛选处方，制备了灯盏花素缓释滴 丸，外观圆整，具有明显的缓释效果 8h释药约80％ 。 在溶剂中分散后灯盏花 素的平均粒径为266．4nm，药物以微晶状态均匀地分布于载体中，且药物与载 体间无化学反应发生。、 2．灯盏花素缓释滴丸的药效学研究：考察了灯盏花素缓释滴丸对家兔脑血氧含量、 血小板聚集率和血液流变学的影响。【结果表明灯盏花素缓释滴丸可增加家兔脑 血氧含量、抑制血小板聚集和改善血液流变学，与同等剂量的片剂相比有一定 的显著性差异。对于缺血再灌注家兔，灯盏花素缓释滴丸可抑制脑组织MDA 含量的上升、增强SOD、GSH―Px、ATPase、CAT等酶的活性。孓
3．灯盏乙素抗大鼠肝线粒体氧化损伤的研究：采用Fe2+一Vc损伤体系诱导大鼠肝 线粒体氧化损伤，研究了灯盏乙素的抑制作用。分光光度法测定脂质过氧化产 物丙二醛 MDA 含量、膜蛋白巯基含量及线粒体肿胀度，利用荧光染料 Rhodaminel23对线粒体进行标记跟踪线粒体膜电位的变化。 研究发现灯盏乙素 在一定的浓度范围内能较好地抑制MDA的生成及膜巯基含量的下降，对线粒 体肿胀的发生和膜电位的下降都有一定的抑制作用，表明灯盏乙素能很好地抑 制活性氧诱导的线粒体氧化损伤。辽
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阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮片的研制与家犬体内药物动力学研究.pdf 87页
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阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮片的研制与家犬体内药物动力学研究论文
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--------------------------Page1------------------------------山东大学硕学位论文用高效液相色谱仪，建立含量、释放度的测定方法通过单因素试验确定轻丙甲纤维素，、轻丙甲，、、纤维素。。。碳酸钙片剂硬度等为对处方影响大的因素利用均匀设计对瑜、、等的用量及硬度的大小进行优化，选择’表安排试验，对试验结果进行多元线性回归，求得回归方程与相关系数，进行配合适度检验，优选出最佳处方与工艺采用胃溶薄膜衣改善片剂外观，提高美观度考察胃内漂浮片的漂浮性建立胃内漂浮片质量控制方法与标准，研究体外释药机理，并进行初步稳定性研究采用随机交叉试验设计，以普通片和缓释胶囊为对照，采用单剂量给药方案，对胃内漂浮片在家犬体内的药物动力学、相对生物利用度及体外释药与体内吸收相关性进行研究。结果采用测定含量、释放度，辅料不干扰、的测定，线性关系良好，精密度与回收率符合分析要求，该方法简便、快速准确、重复行好、操，、、作性强单因素试验结果表明。及硬度对释药，、、特性和漂浮性有显著的影响随着蜘。用量及硬度的增加用量的减少，释药速度显著减慢，上浮时间有所减少，在合适的范围内，胃内漂浮片短时间上浮，并且溶蚀过程中维持漂浮当瑜、、及硬度达到一定水平时，体外释药符合方程的动力学过程在人工胃液中立即上浮，并在释药过程中维持漂浮。优化得最佳处方片用量与工艺为、、、、、、，。号丙烯酸树脂滑石粉硬度一胃溶薄膜衣处方为、滑石粉、钦白粉、聚乙二醇、柠檬黄、乙醇、。，，，水包衣时片重增加一既可有效的掩盖片面按照该处方工艺制备胃内漂浮片，的释药方程’，一，，了，，。的释药方程’一。累积释放百分率大于，并且在释药过程中维持漂浮。通过测定同一批号和不同批号的释放度表明，批内与批间差异均较小，表明制备工艺稳定，重现性好。初步稳定性研究结果表明，胃内漂浮片在高温、高湿及强光条件下，外观、含量、释药参数等指标均无明显变化。--------------------------Page2------------------------------山东大学硕士学位论文采用随机交叉试验设计，只家犬单剂量口服胃内漂浮片，以普通片和缓释胶囊为参比标准进行药物动力学研究，结果为分别为玉土三和士分别为士和士，。。分别为士和士一分别为士和士分别为士和士。分别为士和士，分别为士和士，。。。分别为士和士一分别为士和士分别为士和士。方差分析结果表明，个体间及周期间主要药动学参数无显著性差异一胃内漂浮片与普通片的、之间存在显著性差异一。、之间无显著性差异对。与的双单侧检验及一置信区间分析结果表明，胃内漂浮片与普通片的具有生物等效性与生物不等效说明胃内漂浮片具有缓释特点。胃内漂浮片与一一、、、缓释胶囊的。之间无显著性差异对。、与的双单侧检验及置信区间分析结果表明，胃内漂浮片与缓释胶囊一、、。的。与具有生物等效性。一本文采用兀法求得与体外累积释放百分率，相应时间点、在体内吸收率。，以对。进行线性回归，所得回归方程线性关系良好分别为，，对回归方程的检验结果表明，回归方程具有统计学意义，胃内漂浮片的体外与体内吸收具有良好的相关性。因此，可利用体外释药参数预测体内药物动态规律，对于控制胃内漂浮定位缓释制剂的质量具有重要意义。结论法能够准确、可靠的测定胃内漂浮片的含量、释放度及水，、，“”杨酸的量并且重复性好均匀设计法优化出的处方科学工艺稳定易于产业化生产体外释药符合方程，能够维持的漂浮和缓释家犬体内试验表明胃内漂浮片具有良好的体内漂浮缓释特性，具有良好的体内外相关性。与普通制剂相比，胃内漂浮片可减少用药次数，延长药物的半衰期，显著减少血药浓度波动程度，显著减少对胃肠道刺激和在水或碱性溶液中溶解性差、生物利用度差的缺陷，同时因为有良好的体内外相关性，可利用体外释放情况预测体内药物吸收的基本情况。--------------------------Page3------------------------------山东大学硕士学位论文制得胃内漂浮片制备工艺稳定，质量可控，重现性好。体内外试验结果表明胃内漂浮片具有显著缓释特点，达到预期胃内漂浮缓释长效目的可广泛推广应用于工业化生产，具有良好的应用前景，对于推动口服胃内漂浮给药系统的开发研究具有重要意义。本文利用均匀设计作为处方和工艺的优化工具，对于开阔制剂处方工艺优化的思路和提高处方工艺优化的工作效率和可操作性，具有较高的理论价值和实际应用价值。关键词双喀达莫阿司匹林胃内漂浮片释放度高效液相色谱法均匀设计体内药物动力学--------------------------Page4------------------------------山东大学硕士学位论文一一一《吐、，七，一，，，一，、，，〕，，，，，趁·一一---------
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