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国内外格列卫价格差距大中国能不能生产仿制格列卫
　　2013年陆勇代购药品的事件大家一定有所耳闻，了解事情经过的人看完整个事件肯定会有所疑问，一是我国现存的“专利强制许可制度”的有效性。如果印度可以动用“专利强制许可制度”允许药企生产仿制药，为何我国不可以？二是虽然现在有了国产的格列卫仿制药，但在其国产前的多年时间里，患者的生命和健康是不是要一直等待？而人命可以等多久？即便今天有了国产“格列卫”，还并非所有地方的患者都可以按医保使用，这样的医保制度，是不是需要提高改革力度？三是对现行药监管理体系的保护是不是该以患者的生命和健康为代价？我们来一个个解答。　　为什么格列卫有那么大的差价？基于知识产权法律保护，以及国内“以药养医”制度和药品流通管理中的高度垄断，形成了中国药品尤其进口药品价格偏高的现状，“格列卫”堪称典型代表，高昂的药品价格逼迫患者另寻它途。而为了避免大企业滥用专利保护，印度专利法规设置了相关“专利强制许可制度”，为制药企业仿制抗癌药等专利垄断药物大开绿灯，在这样的法律保护网下，印度的制药企业仿制的药物价格大大低于专利药物价格，印度也被称为“发展中国家”药房，大量向发展中国家出口低廉药物，由此也引发了众多与专利药物厂家的国际诉讼。　　中国能不能生产仿制？按常规，医药公司或药品发明人发明一种新药之后，需要在不同国家申请专利，以获得专利的特殊保护。陆勇代购的“格列卫”药品系瑞士诺华制药公司生产，早已在我国申请了专利。在专利保护期内，我国医药公司不得生产相关“仿制药”。这也是过去十几年来，我国不能够生产“格列卫”仿制药的原因。虽然我国也存在“专利强制许可制度”，但很少有人或政府部门申请过强制许可。　　详情请访问 &&
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免费咨询电话：0 152中国人为什么用不上平价救命药？
作者：徐子铭
本文转载自微信公众号：大象公会（idxgh2013）专利不是大问题。问题在于，在中国开发仿制药，从头到尾都举步维艰。文｜徐子铭近期热映的电影《我不是药神》，很可能是今年最有价值的中国影片。剧情改编自真实事件：徐峥饰演的保健品店主在一群癌症患者的恳求下，成了某种印度产「救命药」的总代理商，由此卷入生活和法律的漩涡中。▍《我不是药神》剧照「救命药」需要代购，已经成了中国重病患者无奈的选择。从印度、土耳其、孟加拉、以色列购买的仿制药，正源源不断流入中国。同一种药品，国内「正版」原研药的价格，常常是印度仿制药价格的十倍以上。新闻报道称，一家印度代购商月流水可以达到 700 万元人民币。仿制药，为什么印度行，中国不行？很多人将此归咎于专利法和加入 WTO 导致的医药专利壁垒。但事实上，这并非主要原因。真正的问题在于，在中国开发仿制药，从头到尾都举步维艰。仿制药，专利壁垒不是事专利壁垒的确广泛存在于制药行业。比如《我不是药神》中化名「格列宁」的，是白血病人们的救命药，自诞生之日起就自带专利。▍是一种直接推动了人类进步的药物。它可能是人类历史上第一种真正的「靶向药物」。从发现靶点到 2001 年获批上市，的「出生」整整耗费了五十年，制药企业诺华投资超过 50 亿美元，直接成就了 5 位美国科学院院士，还催生了两项足以获得诺奖的重大发现。格列卫这样的研发周期和投入，如果没有专利，估计就再也没有企业愿意生产了。所以，它的价格也非常惊人。2015 年，瑞士产的原版，100 mg * 60 片一盒定价 23500 元，根据不同的适应症，够用两周至两个月不等。在中国，由于独特的关税、定价和销售制度，它的价格更加惊人。即便是在邻国印度，原厂格列卫的价格也在一万人民币左右。不过对印度人而言，原版药价格高昂并不十分要紧，因为印度实行了一套独特的制度来保证仿制药的生产，使得印度成为世界公认的仿制药第一大国。仿制药不是「假药」，它是「仿制」其他专利药进行研发和生产的正规药物。▍印度低药价不仅造福本国人民，也造福了难以负担高药价的外国人，印度仿制药出口已逐步产业化。一提到「为什么中国仿制药不行」，很多分析就将专利壁垒当作问题的关键，搬出印度曾经长期对外国药品专利的不支持，以及对国际「药品专利强制许可」的执行力度。所谓「药品专利强制许可」，简单来讲，就是当重大公共健康危机发生——比如说传染病、发病率高的重大疾病，而该国又没有能力生产「救命药」时，就可以通过一系列法律框架和谈判，强行取得专利。但很少有人注意到的是，印度为仿制药提供的法律制度性支持，中国法律制度并非没有提供。和印度一样，中国也经历过长期没有专利相关法律法规的年代，以及有专利法但几乎没有执行的年代。1985 年第一版专利法根本没有保护药品。直到 1992 年，为了入世谈判，中国出台了一系列过渡性法规。2001 年加入世贸组织后，中国才有了规范的药品专利法规。「强制许可」也有法规支持。早在 2006 年 1 月，中国就通过了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》。2015 年，卫计委又出台了《关于印发中国癌症防治三年行动计划（ 年）的通知》，其中提到：按理说，中国可以拥有跟印度一样强大的「药品专利强制许可」谈判能力。不过，由于各方利益难以平衡，这项规定在中国《专利法》颁布 30 年以来，一次都没有被实践过。连在 2005 年禽流感肆虐的时期，中国也没有批准广州白云山对「救命药」达菲的强制许可请求，而是通过谈判，让罗氏把达菲的生产授权给了其他两家企业。事实上，在专利制度方面，中国的专利法和宽松的专利管理已经尽力了。就在今年，国务院还出台了「20 号意见」，放宽了专利限制，鼓励强制许可。想要做仿制药，专利甚至可以完全不是问题——最近的十年刚好是仿制药的黄金时间，因为「专利断崖」来了。药品专利的保护也有一定期限，一般是 6 年。 年，全球每年专利到期品种平均超过 200 个，其中不乏明星品种。2014 年，全球有 326 个原研药的专利到期，都可以合法仿制。因此，中国难以造出廉价的仿制药给患者使用，并不能怪到专利制度头上。虽然中国化学药品批号 95% 以上都给了仿制药，但从品类、疗效到价格，中国的仿制药都奇怪地毫无优势可言。层层掣肘的中国仿制药行业在中国做新药难，做仿制药也难。做药难，首先就难在药企能力的不足。为了说明这一点，首先要从制药的生产流程说起。制药非一日之功，化工原料要经过一系列复杂的处理，这个过程中的产物叫医药中间体。最终得到的有效成分，称为原料药，也就是药品中的有效成分。有了有效成分，我们还要把它提纯，加入药品辅料，做成真正的胶囊、药片、注射剂。这是需要一整个产业链才能完成的事。如果你要做一种仿制药，除了把「正版」研究透，还要寻找合适的中间体、原料药，以及药品辅料了。而这些东西，大多数是由全国四千余家中小型药企生产的。中国大多数原料药和制剂药企都是中小企业，「百强」的市场集中度大概只有 50% 左右，远低于全球范围内的 80% 左右。其中，很多企业连《药品生产质量管理规范》（GMP 质量标准）和环保排污的要求都达不到。▍中国原料药和制剂药企数量统计。2016 年 GMP 质量体系「实装上线」、环保严查运动之后，这些企业的数量一下锐减将近一千家。企业规模上不去，获得融资能力和研发能力也上不去。至今中国生产和出口量最大的原料药，还是低端老四样：维生素，食品添加剂、甜味剂，抗生素。这些「大路货」占据产能，同时带来原料药生产利润低下、高端品种依赖进口的问题，形成恶性循环。药品辅料的问题更是一言难尽。相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准，中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。虽然早在 2006 年中国就出台过《药用辅料生产质量管理规范》（药辅 GMP 标准），但这个标准是非强制的，疏于管理、无人监督。▍药品辅料，就是淀粉、膜衣、崩解剂、黏合剂、胶囊壳等等，帮助你更好地咽药和发挥药物作用的成分。别小瞧药品辅料的作用。一颗好的胶囊能够决定一粒药是在口腔、胃里还是肠道里准确地散开，进而直接影响仿制药的药效。一颗糟糕的胶囊则可能来自铬超标的工业明胶。▍2014 年中国发生毒胶囊事件，约 9000 万粒有害胶囊流入市场。当原料齐备，你的仿制药终于可以研发制造了。这时候你需要解决的核心难题就来了：怎么确定仿制药和原来的药物效果一样？仿制药可不是「假药」，做仿制药和开发新药一样，都需要规范的研发、生产、审评。光把药品的「物质」照样造出来还不够，还需要保证「一致性」——药理上一样，对人体的作用也一样。然而，就在几年前，中国仿制药的一致性评价标准还是一片混乱。比如，要审评「一致性」，首先得确定用来参照的原版药物是什么，专业名词叫「参比制剂」。要仿制阿莫西林，就得从全世界那么多品牌的阿莫西林里选择一种，才能有标准。中国报备参比制剂的正式制度长期缺席。即便报备了，也有可能不能获得原研药企业的支持，甚至因为原版药退市完全买不到药。国内还出现过某品种的参比制剂公布太晚，导致 43 家企业集体「抄错对象」的惨案。▍文件出来后，43 家企业发现自己集体跑错了路。因为审评制度和标准上的缺失，长期以来，国产仿制药安全而低效，参比制剂混乱、晶形和剂型随便、辅料业余、疗效无把关，除了肯定含有宣称的成分，其他一切都是不确定的。2008 年后，中国多次抽查了当时市面上合格的国产仿制药，与原研药进行「体外溶出曲线」的对比，发现几乎所有的国产仿制药都和原研药相去甚远。▍体外溶出曲线研究，可以在体外模拟人体对药物的溶解吸收情况。如果仿制药和原研药的溶出曲线差异太大，则疗效非常可疑。好在，2013 年，中国终于出台了仿制药一致性评价制度。溶出曲线已经纳入了评价「药学一致性」的重要指标。虽然技术标准极不完整，但总归是一大进步。但别以为这就完了，因为后面还有更棘手的「生物等效性」的检验难题。要审评仿制药的「生物等效性」，就很可能需要通过临床试验这一大难关。由于相关规定，中国的临床实验只能在获得批准的、数量有限、排期紧缺的「临床试验基地」进行。这些基地大多同时又是三甲医院，仿制药难以搞出科研成果，这些基地的冷淡态度也就可想而知。而最难的还在后面：2006 年国家药监总局局长郑筱萸因巨额受贿被执行死刑后的十年里，中国的医药审批一直谨慎行事，压量、拖期、能不批就不批。结果十年后，忽然到来的医药风口让中国的监管部门措手不及。▍郑筱萸巨贪数百万，批准多种「假药」上市。沈阳一家杀鼠灭虫剂厂商将其姓名注册成了品牌，表示对贪官的痛恨。2015 年，中国负责药品审评的官员一共只有一百多人，需要面对一万多件新药、仿制药、医疗器械和进口药物的临床和上市申请，以及数千件补充申请和备案。监管者的解决办法是：想方设法把你们打回去。于是就有了 2015 年「731 公告」中著名的积压与拖延条款，以专利期届满时间设卡，将很多已经排到了审评门口的仿制药直接赶回家：好消息是，在不断的降积压手段之后，我们药品注册申请的积压项目，终于从 2015 年高峰时的近 22000 件，降到了 2016 年底的 8863 件，并在之后的一年中继续下降。好了，费尽千辛万苦，你的仿制药终于通过了审评。据估算，一个仿制药要在中国走通这个正规流程，至少需要 500 万到 1000 万人民币——这还不算各级寻租、积压拖延的成本。由于做药难，中国的仿制药整体上并不便宜。比如易瑞沙（吉非替尼，Iressa），由阿斯利康研发，是用于非小细胞肺癌的靶向药物。2016 年国家药品价格谈判之后，原版 250 mg * 10 片/10 天量的零售价是 2358 元。易瑞沙在中国的专利已经在 2016 年 4 月到期，随后大批国资企业开始仿制。2017 年 2 月，齐鲁药业的首仿品种「伊瑞可」获批上市，10 天量的价格是 1850 元。如果去代购印度版的仿制易瑞沙，10 天量约合 211 元。当然，它在中国算「假药」。用上救命药，依然不容易如前所述，救命药即便在中国成功仿制，也很难人人买得起，一时半会指望不上。不过，中国人还有一根救命稻草：国家药品价格谈判，即由政府出面，向原产药企压低售价。截至去年，累计谈判成功药物共有 39 种，基本上降价幅度都在「打五折」以上。以最成功的替诺福韦（Viread）为例。这是一种由吉利德开发的乙肝一线用药，进入中国时的价格是 1500 元 300 mg * 30 片（一月量）。2016 年，替诺福韦的专利有效性被几家中国企业起诉。经过几轮复杂的拉锯，法院判决替诺福韦所有专利无效，大批国产仿制药挤进战场。同年，替诺福韦参与了国家价格谈判，直接降价 67%，变成 499 元一个月，仅略高于印度版本。不过，国家药品价格谈判的滞后性，使印度仿制药依然具有强大竞争力——现在，国内的患者已经开始从印度、老挝和孟加拉代购副作用更小的「替诺福韦二代」TAF 了，代购价大概只有 400 元一个月。而且，即便原版药品在国家谈判后降价了，或者有厂家真的生产出了良心价的国产仿制药，你也不一定能用得上。这是因为，虽然中国的医保药品目录是通用的，由卫生部门确定，但医院采购、使用管理和核算报销政策是分省的，并且涉及到当地人社部门。多数一般药品只能靠药企反复公关，一个省一个省地拿下，或者拿不下。▍行业网站「华招医药网」总结的各省对国家谈判药品的态度。而且，国家医保药品目录平均五年才更新一次。虽然形势在逐渐好转，但在未来的几年中，国产平价救命药仍将是可望不可及。中国患者代购印度「假药」的困局，仍将持续下去。不要忘了，依据检方的不起诉决定书，「药神」的原型陆勇之所以被法律宽恕，首要因素是因为其替病友代购的行为全部是无偿帮助，未收取任何额外费用，因此未被认定为销售行为。▍陆勇，《我不是药神》主人公的原型，因帮助自己和其他患者代购印度仿制药，成为新闻人物。如果病友信赖的代购者不再是陆勇这样完全无偿的完美被告人，所购药品依然被中国法律定义为「假药」，那么代购者仍必然构成刑法上的销售假药罪而身陷囹圄。这是一部电影难以解决的问题。
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关于丁香园《我不是药神》中，格列卫在中国为什么是最贵的？ - 简书
《我不是药神》中，格列卫在中国为什么是最贵的？
当看完《我不是药神》的时候心里的疑惑会不会有许多？比如：“为什么格列卫在中国的价格是最贵的？”“拥有超一流山寨能力的中国，为什么没有仿制，而印度却能仿制了这些药品？”“剧中的kali神像有寓意吗？”“对于曹斌作为执法者，法大于情这句话真的对吗？”不知道你们在看完电影之后是否弄懂了这些问题，反正我是抱着十万个为什么的想法，在网上找到了各种各样的数据，以此才弄明白了影片中的许多问题。01 格列卫在中国为什么是最贵的在电影中，格列卫在中国的价格是近4万一瓶，而印度的仿制神药只需要500块钱，价格差异如此巨大，但是药效却相同，并不是简单的专利就能说明情况的。第一代格列卫每盒有120粒，平均每天要服用4粒，所以一盒一月是惯例。按现实中正版药品的价格来说，一个患了慢性粒白血病的病人每年大概要花费近30万元去维持生命，而当时上海的房价还是6000元一平米，加以换算来说，只用2年的时间你就可以吃掉上海市区内的一套100平米左右的房子。对于当时中国80% 的家庭来说，患上了慢性粒白血病便等于双脚踏进了鬼门关，因此当时在中国此病的治愈率只有32%，这其中已经包括一部分在服用印度格列卫的病人们。
图片来自网络
与其他国家的药品价格对比之前，应该先介绍一些关于其他国家的医保体系。美国的医保政策是由纳税人所缴纳的商业保险所决定的，缴纳的商业保险金额和种类越多，享受的报销比例和范围也就越广，所以与大多数国家相比美国的药品价格一直高于许多发达的欧洲国家，但是上述图表里我们可以看到中国的格列卫价格却高于美国，且不说美国的药品价格，就是当时两个国家的消费水平以及收入能力来说，中国还不及美国的1/8，可是为什么格列卫的价格还要高于美国呢？于是根据影片后面的日中国对于进口药品实现零关税的思路开始，我找到了关于2018年之前中国进口药品的流程。自中国加入世贸组织以来，可能是处于对于中国药企的保护为目的，对于进口药品，中国政府需要指派医院，招募病患进行长达2到3年的药品测试，无论是新药还是在国外久负盛名的药品都是如此待遇。而世界上大多数国家是没有这项实地检测项目的。其次在测试结束之后，关于进口药品会收取5%的进口关税，17%的增值税，还有各层代理一层层的提高价格，最终医药代表同医院敲定价格后，医院还拥有国家给予的自费药15%的浮动价格权利，加之一般药品专利的时间为20年，所以在研发成功之后，医药公司为了回收前期的巨大成本，国家为了支持创新等因素，将医药价格交给医药公司给与报价，令人望而却步的价格变成了了生死门前的一道鸿沟，有钱的凭借浮桥踏过去，再活个40年不成问题，没钱的吃不起格列卫的连3年都活不过。所以本来是为了救济生命的良药却成为了穷人富人的生死劫。渡劫太难，如果缺乏法器加持的话，灰飞烟灭是百分百的事情，而这个法器来自哪里？据调查显示，在格列卫进入韩国之际，国家成立专门小组对药品进行了各方面的评估，最终将其纳入医保体系。由于各种原因，格列卫在2015年才进入了我国国家层面的医保体系。02 法大于情还是情大于法我是属于体制内的执法人员，当看到《我不是药神》中曹斌在生命和法律之间的挣扎时，我很相信所有未被体制化的人们都深有感触。在执法的过程中，都会遇到过合情却不合法的事情，一些为了生计或者为了生命，在绝望中寻找希望的可怜人他们会激起你的同情心，就像是曹斌逮捕了许多买印度走私药的人，他们是为了命，为了活着，但他们的行为恰恰违背了《药品管理条例》，违背了国家的法律。最后一位老奶奶的独白使得曹斌心里的天平彻底倾向了生命，倾向了弱者。我明白曹斌的挣扎，这个问题是许久的老问题，到底是“情大于法”还是“法大于情”？有一定法律基础的和一些体制内的执法人员都可能有上千条的理由告诉你：法大于情，因为法律维护了大多数人的利益，而情存在了不确定性，单纯的依靠个人意志去统治国家，会损害更多人的利益，我们要做的就是拿起法律武器去维护大多数人的利益，这样社会才会有秩序。这似乎是合乎现实的。情大于法吗？是的，有更多老百姓会认为法律是维护统治者利益的工具，它缺乏温情，只是运用一个机械的工具，会出现固化的现象，而不能够随着社会的进步而进步，为了大多数人的利益而牺牲了一部分的利益，谁又能保证在未来的某一天不会成为了那些被牺牲的少数派。法一定就是对的吗？或许在它制定之初是合理的，对现实有益的，但是任何事情都应该随着社会的发展而进步，而一旦成为了某些人手里固化的工具时，它便失去了制定之初本该存在的意义。每个人都应该跟随社会而不断地更新，更新自己的观念，并不是所有存在的都是合理 ，这是一个伪命题，这是一句如同今生修来世福的谎话。我们要做的是时刻对周围存在的一切怀有敬畏感和理解力，而不能根深蒂固的相信所有存在的事物。
图片来自网络
对于法大于情还是情大于法的问题，或许我们不应该简单机械的就认为法大或者是情大，法律的制定应该合乎人情，而人情也不应该践踏法律，这或许是理想化的一种环境，不过当在修订法律法规的时候更多的重视一下生命，在处理有关生命的问题时展现出更多的悲悯之心，我们的法律不再会是冷冰冰的工具而是一把对待社会有温度的保护伞，这才是人民希望的法律模样吧！
文学专业，在职公务员，梦想是灵魂写手。世界这么大，我们遇见与一篇文章有关，了解从留言开始，我是大研，我希望看完这篇文章我们就是朋友……
第一编第一章 文明之前的人类 倘若对过去的重大事件逐一寻根究底；过去的一切会使我们特别注意到将来。
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概述 本篇滑动验证码的代码其实上周四就写好了，结果周末赶上找房子，搬家，累掉了半条命，赶紧写篇博客恢复恢复元气。 另外上次简书莫名其妙封我号，也不给我一个说法，当天又解封了。这个事我也挺不爽的，吐个槽 上周一总监让我研究一波滑动验证码，说项目可能会上。我想了一下好像在斗鱼、...《我不是药神》中国人为啥买“格列卫”仿制药，中国没有吗？《我不是药神》中国人为啥买“格列卫”仿制药，中国没有吗？中国科普博览百家号随着电影《我不是药神》的热映，原本不被人熟知的药物格列卫（剧中化名格列宁）进入了大家的视线，它的研发过程，以及与它相伴而生的廉价仿制药，也引起了热烈而广泛的讨论。出品：科普中国制作：外密子监制：中国科学院计算机网络信息中心随着电影《我不是药神》的热映，原本不被人熟知的药物格列卫（剧中化名格列宁）进入了大家的视线，它的研发过程，以及与它相伴而生的廉价仿制药，也引起了热烈而广泛的讨论。笔者无意赘述这些已为大家所熟知的信息，在这里想跟大家聊聊的，是那些聚光灯以外的靶向抗肿瘤药物。小分子靶向药：直接抑制异常蛋白格列卫这种&神药&学名叫伊马替尼，是一种治疗由费城染色体突变导致的慢性骨髓性白血病的特效药。在这种白血病患者的骨髓细胞中，第9条染色体的尾部和第22号染色体的尾部错误地出现了易位，从而使两个本来不应该发生关系的蛋白连到了一起，形成了一种带有酪氨酸激酶活性的融合蛋白。而这种异常的融合蛋白，又恰巧导致了激酶的活性位点无法在非激活状态下正常关闭，这使它拥有比一般的酪氨酸激酶活跃得多的催化性质，最终诱发了异常细胞的大规模增殖。而伊马替尼正是一种特异性很高，亲和力也很高的酪氨酸激酶抑制剂。说它是靶向抗癌药，是因为它只能与这种活性位点常开的异常激酶蛋白相结合，而基本不会干扰拥有正常开闭功能的酪氨酸激酶。正是因为这种&靶向&性质，它才能在不剧烈损伤正常生理功能的情况下，杀伤那些异常增殖的肿瘤细胞。伊马替尼中部小分子与异常酪氨酸激酶伊马替尼的身后其实拥有一个庞大的小分子靶向药家族。这个家族中的小分子靶向药拥有一些共同的特点，比如分子量普遍在1000以下，一般可以通过口服吸收，作用方式普遍为特异性很强的竞争性或半竞争性抑制等等。这类小分子药物最大的优势，就是它们的分子量很小，这就让它们很容易跨过细胞膜渗透进细胞的深处，从而抑制细胞内部的异常蛋白。由于它们普遍都是蛋白抑制剂，作用的方式一般为特异性抑制突变蛋白，或过度表达的蛋白中的酶活性位点为主。其英文学名的结尾一般都是尼（ib，代表抑制剂）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制剂）。虽然它们的名字看起来柔柔的，但这类小分子靶向药物的战斗力，绝对不可小觑。它们均是被科学家精心筛选出来的，对肿瘤相关蛋白亲和力很强、特异性也很强的有机小分子（高特异性=很少杀伤无辜）。它们的出现使非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等原本对化疗不敏感、被定义为不治之症的肿瘤，有了被控制的机会。但事情的发展，总是没有那么简单。小分子靶向药在临床上应用后不久，就有许多医生和科研人员发现，有一部分服用这类药物的病人，在病情稳定一段时间后又开始恶化了。后续的研究表明，这是因为他们体内的致病细胞发生了耐药改变。通俗一点地说，就是肿瘤细胞中的一部分扛住了猛烈的药物打击，继续存活，增殖了起来。由于耐药改变的分子机理过于复杂，想将其研究透彻十分不易，至今生物医学界仍在为将其彻底攻克而努力奋斗。小分子靶向药和单克隆抗体靶点的区别单克隆抗体：封闭肿瘤细胞活性位点在因电影而饱受关注的小分子靶向药之外，另一类具有靶向抗肿瘤作用的药物——单克隆抗体，也逐渐在各类肿瘤的治疗中大放异彩。单克隆抗体，简称单抗，是一类能将特异性、竞争性结合各种肿瘤细胞增殖活性位点的蛋白药物，其本质上是一种具有特异亲和力的免疫球蛋白。其名字中的&单克隆&，是因为它是由同一个细胞系生产而来 （理论上同一种单抗药物中，每一个抗体分子都应该是完全一样的）。与小分子靶向药物一样，单克隆抗体也是通过与肿瘤增殖相关的蛋白特异结合来阻断其生物功能的，但与小分子药物不同的是，由于抗体分子的体积比较大，它无法渗透进细胞的内部。为使其充分发挥作用，这类药物的靶点一般都会选择表达在肿瘤细胞膜上的蛋白。由于蛋白可能会被人类消化道内的酶和极端环境所破坏，这类药物的给药方式一般都是静脉滴注。与所有抗体蛋白的结合机制一样，单克隆抗体会在一个较大的面积上与靶点蛋白相结合，相当于可以&握住&靶点蛋白的一部分 （小分子药物通过直接进入活性位点内部将其锁闭），其较大的体积也能阻止其它信号分子与靶点蛋白结合，这就降低了肿瘤细胞的靶点蛋白进行简单结构改变就能抗药的可能性。值得注意的是，单抗类药物也可能会使肿瘤出现耐药改变，只是其发生概率相对略低，发作速度相对小分子药物较慢。生产单抗类药物并不简单由于单克隆抗体是一种有生物活性的蛋白类药物，它的开发过程和制造工艺相对小分子药物要复杂得多。首先，抗体结合的靶点区域，不一定是小分子药物普遍瞄准的酶活性位点，而是肿瘤靶点蛋白的三维结构。如果对抗体结合的区域有较高的要求，那还需要对不同免疫细胞生产的抗体进行有结构针对性的初筛。这一初筛过程需要耗费大量人力物力，也需要应用到诸如抗体基因库、噬菌体展示这类有较高门槛的技术。其次，由于抗体与靶点蛋白是通过竞争性反应结合的，为了找出有较高结合效率的抗体，在初筛得到的候选分子中，还需要针对与抗原的亲和力进行进一步筛选。再次，由于抗体的产生和分泌主要是由高等动物的B淋巴细胞完成的，截至目前，抗体类产品的初次免疫，和后续生产仍然很难完全不依赖动物进行。上面提到的抗体开发和筛选过程，仍然需要小鼠、兔子、荷兰猪、羊等哺乳动物的参与。筛选后找到的目标抗体，也需要通过载体动物，或基因改造过的动物细胞来进行大规模生产。抗体结构与单克隆抗体的人源化：人源化程度越高，发生超敏反应的几率低由动物淋巴细胞生产出来的抗体在一般的免疫实验中可以直接使用，但药用抗体的要求要高得多，因为人的免疫系统很可能会产生针对外源抗体的超敏反应（可以理解为人针对这些动物蛋白的排异反应）。为解决这些影响疗效的问题，降低超敏反应的发生几率，科学家针对这些动物抗体进行了大量的基因工程改造，先后研发了人鼠嵌合抗体，人源化抗体，全人源抗体及片段化抗体等。人鼠嵌合抗体的名字常含有&昔单抗&（英语ximab），人源化抗体常含有&珠单抗&（英语zumab），而全人源抗体则较常以&木单抗&（英语mumab）结尾。经过如此多复杂且高成本的研发生产过程，最终生产出来的药用单抗几乎是大家生活中常见的价值密度最高的物品，其每克的单价是黄金的数百，甚至上千倍。单克隆抗体研发的大致流程由于抗体类药物的研发，需要经历漫长的前期科研，临床试验，疗效检验等过程。这导致一种抗体药物往往需要十几年才能从实验室走进医院药房。目前市场上常见的抗体仍然以非100%人源化的抗体为主。但随着时间的推移，也有越来越多的全人源化抗体逐步走入市场。在可以预见的未来，单克隆抗体仍将是抗肿瘤药物的主干力量。近些年来，单抗类药物也有了一些新的发展动向。许多抗体的靶点不再是直接攻击肿瘤，而是通过激活免疫细胞来强化人体自身免疫系统的抗肿瘤能力。在此之外，有一种新研发的单抗类药物，直接与能杀灭肿瘤的药物（包括化疗药和放射性小分子）偶联在一起，大大增强了化疗药物的靶向性，也能显著改善终末期肿瘤的治疗效果。此外，还有一部分更加新颖的单克隆抗体，具有双重或多重特异性，可以一次性锁闭多个靶点，有希望大幅度改善肿瘤的药物敏感性并降低耐药性。但由于这些药物的上市时间还很短，甚至还在临床试验的过程中，实际疗效还有待进一步观察。抗体偶联药物的示意图中国自己的靶向药在哪里？看过《我不是药神》相关科普文章的朋友们都清楚，格列卫（伊马替尼）是由瑞士的诺华公司研发的。其实不光是格列卫，上文提到的药物中，不管是小分子靶向药还是单克隆抗体，主要都是西方公司的产品，我国为什么没有自己的药物呢？造成这一现状的原因很多，笔者只能在此跟大家分享一下个人的理解。首先，现在市面上广泛使用的靶向药物，无论是小分子药物还是抗体药物，都是至少十几年之前开发出来的分子。它们瞄准的靶点，发现的时间都至少有二十多年了。在那个时候，我国的生物学还远远没有达到世界先进的水平，因此发现这些靶点和研发这些靶向分子的实验室，普遍都是在欧美国家。其次，欧美国家拥有一套比较完善的药物开发产业链和比较规范的研发，生产，试验体系。这些靶点和靶向分子被发现后，欧美大型药厂就会有专人跟踪观察，并购买那些有比较高临床应用潜质的专利靶点，继续投入资金进行药物开发。近些年来，随着我国生物科研领域的不断发展，我国实验室也发现了很多具有潜在抗肿瘤价值的靶点，及其相关抑制分子。但由于下游产业依旧远不如国外完善，很多这类专利，最终都被欧美跨国药企所购买。好在，这类令人沮丧的情况不会持续太久了，随着国内制药产业的发展，仅针对EGFR, HER2, PD1这几种明星靶点，就有十余种已进入临床测试阶段的国产单克隆抗体药物，也有不少国内公司开始收购国外实验室研发的有抗肿瘤潜质的专利分子。此外，相对较新的抗体偶联药物（ADC）领域，我国企业也不再缺席，目前已有数个该类产品面世或进入临床试验。在更广泛的抗肿瘤治疗领域中，我国在CAR-T免疫疗法，这一十分前沿的肿瘤治疗技术方面更是取得了十分喜人的进展。目前已有多家企业和医院正在开展使用这一疗法治疗白血病，骨髓瘤等疾病的临床测试，许多团队都取得了非常喜人的疗效。已有团队宣布，使用他们的方法，能使90%左右的B淋巴细胞白血病患者在治疗期间得到一定程度的缓解。拥有几种不依赖欧美国家就能生产的抗肿瘤救命&神药&，是我们这个大国应该也必须做到的事。在实现这个目标的道路上，最值得中国生物医疗领域思考的，已经不再是什么时候能生产出一种国产靶向抗癌药。而是如何通过更先进的大批量生产工艺，更稳定的品质控制体系来实现更好的疗效，更高的吸收效率，更低的毒副作用，进而把这些仍在襁褓状态的潜在优秀抗肿瘤药物抚养的茁壮成长，最终能在世界医疗的舞台上取得一席之地。我们有理由相信，在不远的将来，中国医院的药房里，将很容易找到能让医生和老百姓用得起、买得到、信得过的国产高端靶向药物。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。中国科普博览百家号最近更新：简介:中国科学院网络化科学传播官方账号作者最新文章相关文章